基于預混輔料的拉莫三嗪口腔崩解片的制備

·實驗研究·

基于預混輔料的拉莫三嗪口腔崩解片的制備

查靜，王鐵杰，王思明，涂家生

(中國藥科大學藥劑教研室，江蘇 南京 210009)

摘要：目的由預混輔料入手，制備拉莫三嗪口腔崩解片。方法以異麥芽酮糖醇、微晶纖維素和交聯聚維酮為主要輔料，使用濕法制粒的方法制備預混輔料，并測定了預混輔料產品的粉體學性質。選用拉莫三嗪為主藥，與預混輔料及少量崩解劑、潤滑劑和矯味劑，通過粉末直壓的方法制備拉莫三嗪口腔崩解片，并對拉莫三嗪口腔崩解片進行基本的體外評價。結果通過單因素考察和正交試驗，預混輔料的最終處方組成為：異麥芽酮糖醇與微晶纖維素的比例為3∶4，加入8%交聯聚維酮。拉莫三嗪口腔崩解片的最優處方組成(按1 000片計)為：25 g 拉莫三嗪，137 g預混輔料，14.4 g低取代羥丙基纖維素，1.8 g硬脂酸鎂，1.8 g矯味劑。拉莫三嗪口腔崩解片的崩解時限為35 s，且在5 min內溶出完全。結論根據試驗，制備的預混輔料的性質優良，口腔崩解片的崩解時限、口感和溶出度等均符合規定。

關鍵詞：預混輔料；口腔崩解片；拉莫三嗪

基金項目：深圳市戰略新興產業發展專項資金項目(No.JCYJ20130402144215892)

作者簡介：查靜，女，研究方向：藥物新制劑和新技術，E-mail:zj20150501@163.com

通訊作者：涂家生，男，教授，博士生導師，研究方向：藥物新制劑和新技術，Tel:13605159819,E-mail:jiashengtu@cpu.edu.cn

中圖分類號：R944.4文獻標識碼：A

Preparation of Lamotrigine Orally Disintegrating Tablets based on the co-processed exicipient

ZHAJing,WANGTie-jie,WANGSi-ming,TUJia-sheng

(DepartmentofPharmaceutics，ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Lamotrigine Orally Disintegrating Tablets (ODTs) based on the co-processed excipients.MethodsFirstly，to prepare the co-processed excipient consisting of isomalt,microcrystalline cellulose and crospovidone by wet granulation method.Afterwards,Lamotrigine ODTs was directly compressed after mixing the co-processed excipient with a small amount of disintegrant，taste-masked agents and magnesium stearate，and the formula optimization was conducted.Finally,the micromeritic properties of co-processed excipient and the disintegration time of Lamotrigine ODTs with the optimal formula were investigated.ResultsThe desirable co-processed excipient composed of isomalt/microcrystalline cellulose at a ratio of 3∶4 and 8% crospovidone.And the components of the optimal formula of Lamotrigine ODTs(in 1 000) included 25 g lamotrigine，137 g co-processed excipient，14.4 g low-substituted hydroxypropyl cellulose，1.8 g magnesium stearate，1.8 g taste-masked agents.From the in-vitro study，the disintegration and dissolution time of Lmotrigine ODTs were within 35 seconds and 5 minutes，respectively.ConclusionAccording to the experiments,the micromeritic properties of co-processed excipients was good and the disintegration time,the dissolution time and the taste of ODTs were eligible.

Key words:Co-processed exicipient;Orally disintegrating tablets;Lamotrigine

口腔崩解片(orally disintegrating tablet，ODT)是近年來發展起來的一種新型速釋制劑，其特點是藥物置于舌面后，不需用水或只需少量水，也無需咀嚼，就能迅速崩解，借助吞咽動作入胃起效。與普通片劑相比，迅速崩解后藥物通過黏膜吸收起效。該劑型尤其適合于一些老年人、兒童、精神病患者、吞咽有困難的患者及臥床體位難變動(如外科術后)患者用藥，在口腔內迅速崩解而溶解，有起效快、生物利用度高等特點[1～3]。

拉莫三嗪是一種苯三嗪類的廣譜抗癲癇藥，是用于治療癲癇局限性發作的輔助藥物，主要作用于電壓依賴性鈉通道，對反復放電有抑制作用，也可能作用于谷氨酸相關神經遞質，可抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癲癇藥，能穩定突觸前膜，抑制谷氨酸和天冬氨酸的釋放[4]。主要用于治療頑固性癲癇，目前國內仍然只有普通片這一種劑型，很難滿足市場的需求，因此拉莫三嗪口腔崩解片的開發具有很高的實用價值和經濟價值。

1儀器與試藥

1.1儀器電子天平(FA1004)；BZJ-360MⅡ 旋轉壓片機(上海立森機械儀器有限公司)；752紫外可見分光光度計(上海精密科學儀器有限公司)；BHX型電熱恒溫鼓風干燥箱(南京科爾儀器設備有限公司)。

1.2試藥異麥芽酮糖醇(廣西維科特生物技術有限公司，批號:1105227)；微晶纖維素 pH301(日本旭化成)；微晶纖維素 pH302(日本旭化成)；微晶纖維素pH200(日本旭化成)；硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；交聯聚維酮(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；羧甲基淀粉鈉(安徽山河藥用輔料)；低取代羥丙基纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司)；拉莫三嗪(廣州億邦醫藥科技有限公司)。

2方法

2.1預混輔料及口腔崩解片的制備[5]預混輔料的制備：將一定量的異麥芽酮糖醇加入少量水中，在80 ℃水浴中溶解成過飽和溶液，作為粘合劑。另取一定量過篩后的微晶纖維素和交聯聚維酮，混合均勻。將上述粘合劑逐滴緩慢加入，邊加邊攪拌進行濕法制粒，然后加入適量的水，使制得的顆粒握之成團，觸之即散。最后，將制粒后的顆粒過篩，后于60 ℃下干燥90 min，即得。

口腔崩解片的制備：取過篩后的拉莫三嗪原料藥25 mg，與一定量的預混輔料和少量外加崩解劑，矯味劑和潤滑劑混合均勻，使用旋轉壓片機，粉末直壓制成口腔崩解片。

2.2口腔崩解片體外崩解時限測定[6]測定方法如下:于恒流泵中固定一根內徑約為4 mm的橡膠管，橡膠管一端置于恒溫水浴中，設置恒溫水浴的溫度，使得橡膠管另一端(即出水端)的水溫為37 ℃，調節恒流泵以控制水滴速度 (以2 mL·min-1為宜 )，同時水滴距片劑垂直距離約為1～2 cm。將片劑置于篩網上，使橡膠管中的水恰能滴到片劑上，開始計時，當片劑溶解并從篩網中全部漏下這段時間記為崩解時間。

2.3口腔崩解片口腔內崩解時限測定及口感評價[7]6名健康志愿者，用水清潔口腔，隨機取藥片置于舌面，不用水，也不咀嚼，允許舌適當上下運動，用秒表記錄下藥片在口腔中完全崩解所需時間，即為口腔崩解時間。然后將藥粉吐出并漱口，立即記錄口感。是否有苦感，甜度是否合適，崩解后有無砂礫感和殘存片心等。

2.4處方設計

2.4.1填充劑種類的篩選選用MCC pH301、MCC pH302、MCC pH200 3種粒徑不同的微晶纖維素進行考察，以口腔崩解片的崩解時限和口感作為指標，對結果進行分析比較。

2.4.2填充劑用量的篩選本試驗中主要以Isomalt和MCC 都作為填充劑，選用不同比例的Isomalt/MCC進行考察，以口腔崩解片的崩解時限和口感作為指標，對結果進行分析比較。

2.4.3濕法制粒崩解劑類型的篩選選用PVPP、L-HPC和CMS-Na 3種崩解劑進行考察，用量均定為5%。以口腔崩解片的崩解時限和口感作為指標，對結果進行分析比較。

2.4.4濕法制粒過篩目數的選擇濕法制粒時，選擇24目、30目和40目篩制粒，以口腔崩解片的崩解時限和口感作為指標，對結果進行分析比較。

2.4.5外加崩解劑種類的選擇選用PVPP、L-HPC和CMS-Na 3種崩解劑進行考察，用量均定為5%。以口腔崩解片的崩解時限和口感作為指標，對結果進行分析比較。

2.4.6片劑硬度的篩選根據預試驗，設計各處方的片劑硬度分別為1.5、2.0、2.5、3.0、4.0 kg，考察各片劑的崩解時限。

2.5處方優化采用正交試驗設計進行處方優化。選擇Isomalt∶MCC的比例(A)，PVPP的量(B)和L-HPC的量(C)為3個因素，采用3因素3水平正交試驗(見表1)，以片劑崩解時限為主要考察指標，結合口感評價優化處方。

表1　正交試驗因素水平表

2.6預混輔料的性質測定[8，9]

2.6.1外觀形態及粒徑采用掃描電鏡(型號：SU8010 Semi-In-Lens FE-SEM)觀察預混輔料的形態。采用馬爾文激光粒度測定儀測定預混輔料的粒徑。

2.6.2吸濕性臨界相對濕度的測定：取樣品6份，每份約1 g，置于恒重的稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶蓋，分別放入不同濕度的玻璃干燥器中，在25 ℃恒溫放置48 h，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算樣品的水分含量。以吸濕率為縱坐標，相對濕度為橫坐標作曲線。

2.6.3休止角固定漏斗法：將3只玻璃漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上5.0 cm左右的高度處。小心地將物料沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到坐標紙上形成的堆積圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，測定圓錐直徑，以錐體高度(H)與圓錐半徑(R)比作為正切值計算休止角(α)，計算公式如下。測定3次，取平均值。

α=arctg(H/R)

2.6.4松密度、振實密度、Carr′s指數及Hausner比值量筒干燥后稱重(M0)，置漏斗頸下，量筒頂距漏斗5 cm，使漏斗和量筒同心，將樣品沿漏斗壁旋轉倒入漏斗中，使樣品連續流出，刮刀輕輕夷平粉末頂部，不壓實，精密稱定質量(M1)并記錄未處理的外觀體積(V0)。平行測定3次，計算松密度(ρb)。

ρb=(M1-M0)/V0

將上述量筒從距離桌面高度2 cm處自由下落，重復500次，記錄振實后粉末體積(Vt)，平行測定3次，計算振實密度(ρt)。

ρt=(M1-M0)/Vt

根據下式計算Hausner 比值和Carr′s指數。

Hausner 比值=ρt/ρb

Carr′s指數=(ρt-ρb)/ρt×100%

2.6.6抗張強度采用壓片機將預混輔料在不同壓力下壓成直徑為9 mm的片劑，放置 24 h 后，測定片劑的硬度 (fc，單位kg) 和尺寸 (直徑 d 和厚度 h，單位cm)， 利用下式計算抗張強度 (σT，MPa)。結果見圖4。

σT=2 fc/πhd

2.6.7彈性復原率粉末的塑性在片劑成型過程中起重要的作用，但它只能反映一種材料保持一定形狀的能力，還不能確切地表明該粉末一定能結合成硬度高的壓實體。因此還要結合考察粉末的結合力，可以用彈性復原率(Elastic recovery，ER)來表示。

具體試驗方法：采用壓片機將預混輔料在某一壓力下壓成直徑為9 mm的片劑，分別測量受壓時的片厚(H0，單位cm)及解除壓力放置 24 h 后的片厚(Ht，單位cm)，利用下式計算彈性復原率。

ER=(H0-Ht)/H0×100%

2.7拉莫三嗪口腔崩解片的溶出度實驗[6]測定波長的選擇：精密稱取拉莫三嗪原料藥，用0.1 mol·L-1鹽酸制成20 μg·mL-1拉莫三嗪溶液。采用紫外-可見分光光度計[《中國藥典》2010年版(二部)附錄ⅣA]，在200～800 nm的波長范圍內進行掃描。

溶出度測定：參照美國藥典，取本品，按溶出度測定法[《中國藥典》2010年版(二部)附錄 Ⅹ C 第一法(轉籃法)]，以0.1 mol·L-1鹽酸900 mL為溶出介質，轉速為100 rpm，依法操作，分別于1、3、5、10、20、30 min，取溶液5 mL，濾過，照紫外-可見分光光度法[《中國藥典》2010年版(二部)附錄Ⅳ A]，在267 nm波長處測定吸光度。

3結果與討論

3.1處方設計

3.1.1填充劑種類的篩選填充劑種類對片劑崩解時限的影響結果見表2。結果表明，以MCC pH302制得的崩解片崩解時限較短，且口感良好。

表2　填充劑種類對片劑崩解時限的影響

3.1.2填充劑用量的篩選填充劑用量對片劑崩解時限的影響結果見表3。結果表明，當Isomalt和MCC的比例為1∶1時崩解時限較短，且口感良好。

表3　填充劑用量對片劑崩解時限的影響

3.1.3濕法制粒崩解劑類型的篩選濕法制粒崩解劑類型對片劑崩解時限的影響結果見表4。結果表明，在濕法制粒的過程中，用PVPP作為崩解劑制得的崩解片崩解時限較短。

表4　濕法制粒崩解劑類型對片劑崩解時限的影響

3.1.4濕法制粒過篩目數的選擇過篩目數對片劑崩解時限的影響結果見表5。結果表明，濕法制粒后過30目篩，制得的崩解片崩解時限較短，口感良好。

表5　過篩目數對片劑崩解時限的影響

3.1.5外加崩解劑種類的選擇外加崩解劑類型對片劑崩解時限的影響結果見表6。結果表明，用PVPP和L-HPC制得的崩解片崩解時限相近，用L-HPC時崩解時限略短，這可能是由于濕法制粒時已使用PVPP作為崩解劑，使用PVPP的總量過多，使崩解時限增加，因此綜合考慮后選擇L-HPC作為外加崩解劑。

表6　外加崩解劑類型對片劑崩解時限的影響

3.1.6片劑硬度的篩選硬度對片劑崩解時限的影響結果見表7。結果表明，隨著片劑硬度的增大，其崩解時限明顯延長，說明片劑硬度對口腔崩解片的質量有較大的影響。但當片劑硬度較低時，片劑較為松散，易碎，不便于儲存和運輸，因此，綜合考慮多種因素，選擇硬度為2.0～2.5 kg較為合適。

表7　硬度對片劑崩解時限的影響

3.2處方優化處方優化的結果見表8。

結果顯示，預混輔料的處方組成為：異麥芽酮糖醇和微晶纖維素的比例3∶4，加入的交聯聚維酮的量為8%。拉莫三嗪口腔崩解片的最終處方(按1 000片計)見表9。

表8　正交試驗設計和結果

表9　拉莫三嗪口腔崩解片的最終處方(按1 000片計)

3.3預混輔料的性質測定

3.3.1外觀形態及粒徑外觀形態見掃描電鏡圖，如圖1。粒徑分布圖見圖2。

圖1　預混輔料的掃描電鏡圖

圖2　預混輔料粒徑分布圖

從圖中可以看出，預混輔料由多種物質聚集而成，是塊狀結構。激光粒度測定儀的測定結果顯示預混輔料的平均粒徑為133 μm，這既能保證預混輔料的流動性符合粉末直壓的要求，也能確保壓片后的口崩片口感良好。

3.3.2吸濕性預混輔料吸濕性結果見圖3。結果顯示，預混輔料臨界相對濕度約為75%，便于壓片和儲存。

圖3　預混輔料相對濕度-吸濕率圖

3.3.3休止角、松密度、振實密度、Carr′s指數及Hausner比值休止角、松密度、振實密度、Carr′s指數及Hausner比值結果見表10。預混輔料的休止角、卡爾指數和Hausner比值等的結果表明，預混輔料的流動性良好，滿足粉末直壓的要求。將自制的預混輔料作為主要輔料，與少量外加崩解劑、矯味劑、潤滑劑和主藥混合均勻，可通過粉末直壓的方法制備口腔崩解片。

表10　預混輔料流動性測定結果

3.3.4抗張強度預混輔料的硬度與抗張強度關系見圖4。抗張強度是粉末可壓性和成形性的一種衡量指標。粉末在一定壓片力下成形后，抗張強度的大小可以體現粉末的成形性。抗張強度越大，成形性越好。從圖中可見，預混輔料的抗張強度隨片劑硬度的增加而增大。因此，綜合考慮抗張強度和崩解時限，選擇片劑的硬度為2.5 kg較合理。

圖4　預混輔料的硬度—抗張強度曲線圖

3.3.5彈性復原率預混輔料的彈性變形率和硬度之間的關系見圖5。彈性復原率是指片劑從模孔中移出后，由于內應力的作用而發生的彈性膨脹。如果在壓力解除后，片劑產生較大的彈性復原率，就會發生裂片等現象。圖5結果顯示，預混輔料的彈性變形率較小，壓實性較好。

3.4拉莫三嗪口腔崩解片的體外評價

3.4.1拉莫三嗪口腔崩解片的體外和口腔內的崩解時限經測定，拉莫三嗪口腔崩解片的體外崩解時限為(33.3±1.20)s，6名受試者口腔內崩解時限為(36.1±1.52)s，且無1例超過60 s，口感良好，無片心。

3.4.2溶出度根據掃描圖譜顯示拉莫三嗪在267 nm 和222 nm波長處有最大吸收。另取處方量的輔料溶解過濾后同法測定，結果顯示輔料在267 nm 波長處無干擾。因此選用 267 nm為測定波長。掃描圖見圖6。溶出曲線見圖7，樣品在5 min內能完全溶出。

圖5　預混輔料的彈性變形率和硬度之間的關系

圖6　空白輔料(A)和拉莫三嗪(B)的紫外掃描圖譜

圖7　拉莫三嗪口腔崩解片累積溶出曲線

4小結

預混輔料，系指將兩種或多種單一輔料按適當的比例，通過一定生產工藝均勻混

合在一起，產生的功能協同作用且表現均一的新輔料。本文通過工藝簡單，成本低廉的濕法制粒制備了預混輔料，并對自制的預混輔料進行了性質測定，結果表明，預混輔料的流動性、可壓性、吸濕性和崩解性等性質優良，滿足粉末直壓的要求。

預混輔料的發展使口腔崩解片的開發成為可能。本文利用自制的預混輔料制備了拉莫三嗪口腔崩解片，通過單因素試驗，處方主藥為拉莫三嗪，輔料由Isomalt、MCC、PVPP、L-HPC、硬脂酸鎂等組成，硬度為2.0～2.5 kg。另外，對拉莫三嗪口腔崩解片進行了初步體外評價：崩解時限和溶出度測定，結果顯示制備的口腔崩解片符合規定，可為這類精神病患者的藥物服用提供方便。

參考文獻：

[1] 咸銀庫,周毅生.口腔崩解片的研究進展[J].廣東藥學院學報,2006,22(6):694-696.

[2] Goel H,Rai P,Rana V,et al.Orally disintegrating systems:innovations in formulation and technology[J].Recent Pat Drug Deliv and Formul,2008,2(3):258-274.

[3] 姚西玲.鹽酸美金剛口腔崩解片的制備[J].齊魯藥事，2011，30(8)：440-441.

[4] 陳司漢,鄧俊豐,江曉玲.HPLC法測定拉莫三嗪片的含量[J].北方藥學,2014，11(7):2-3.

[5] Daraghmeh N,Rashid I,Al Omari MM，et al.Preparation and characterization of a novel co-processed excipient of chitin and crystalline mannitol[J].AAPS PharmSciTech,2010,11(4):1558-1571.

[6] 姚方耀,劉歡,劉衡,等.口腔崩解片體外崩解評價方法探討[J].中國藥學雜志，2007，42(4):276-279.

[7] 毛葉萌.阿普唑侖口腔崩解片的研制[D].復旦大學，2008.

[8] 張益蘭,田超,胡丹蓉,等.直接壓片輔料LubriTose AN 的粉體學評價[J].藥學學報,2012,47(5):640-645.

[9] 陳盛君,朱家壁,祁小樂.粉末直接壓片常用輔料的粉體學性質評價[J].中國醫藥工業雜志,2013,44(10):1010-1013.