TH、Lp-PLA2、血脂與非癡呆型血管性認知功能障礙的相關性研究

·論著·

TH、Lp-PLA2、血脂與非癡呆型血管性認知功能障礙的相關性研究

尹楠岳月紅邢星段瑞生

作者單位： 050051石家莊市，河北省人民醫院神經內一科

【摘要】目的觀察非癡呆型血管性認知功能障礙(VCIND)患者的甲狀腺激素(TH)、脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)及血脂水平及其與認知功能之間的關系。方法根據VCIND入組及排除標準，篩選53例患者為VCIND組，再選取性別及年齡相匹配的53例患者設為對照組，檢測2組血TH、Lp-PLA2、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平并予以比較。結果VCIND組血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)水平明顯低于對照組，血漿Lp-PLA2、TC、LDL水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組間三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、促甲狀腺素(TSH)水平差異無統計學意義(P>0.05)。結論VCIND患者的甲狀腺激素水平降低、脂蛋白磷相關磷脂酶A2、血脂水平較對照組升高，其表達可能與VCIND的發生發展有關，是VCIND的重要影響因素。

【關鍵詞】甲狀腺激素；脂蛋白磷相關磷脂酶A2；血脂；非癡呆型血管性認知功能障礙

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.019

【中圖分類號】R 749.1【文獻標識碼】A

收稿日期：(2015-06-11)

隨著人口老齡化的到來以及腦血管疾病的高發，血管性癡呆(vascular dementia，VaD)發病率逐年上升，嚴重影響到患者卒中后的臨床康復及生存質量。作為目前惟一可防治的癡呆類型，控制VaD前期即非癡呆型血管性認知障礙(vascular cognitive impairment of none dementia，VCIND)相關危險因素及早期診斷、干預其進展成為臨床和研究的熱點[1,2]。甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)對人類中樞神經系統的發育成熟、正常功能的維持與調節至關重要，并與智能的發育密切相關。近年有研究證實，甲狀腺功能異常云波及到血漿甲狀腺激素水平的變化，這種情況往往與認知功能障礙的發生有一定關聯[2]。脂蛋白相關性磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一類與心血管疾病密切相關的炎性因子[3]，又被認為是癡呆的獨立危險因素之一[4]，其與VCIND的相關性則有待研究。高脂血癥作為腦血管病公認的危險因素之一，近年來有人提出，降脂治療可能通過降低腦血管病的發病率，從而影響腦血管病重要并發癥——血管性認知障礙(VCI)的發生。本文旨在觀察TH、Lp-PLA2和血脂等指標在VCIND患者外周血中的表達情況，同時探討這些指標與VCIND的相關關系，以期為VCIND的早期診治和一級、二級預防提供有力的科學依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年7月至2015年3月在我院神經內科住院和(或)門診診治的VCIND患者，共53例(VCIND組)，其中男28例，女25例；年齡61～80歲，平均年齡(70±7)歲。選取同期的認知功能和記憶力均正常的53例健康體檢者作為對照組，其中男30例，女23例；年齡63～79歲，平均年齡(71±7)歲。2組一般資料有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：VCIND組患者均符合以下診斷標準[5,6]：①有腦血管病的危險因素或有腦血管病的存在；②認知功能損害被認為是血管性的，呈現突然起病、波動性進展；③記憶力有輕度損害或能保留；④日常生活能力量表評分(ADL)≤23分；⑤蒙特利爾認知評估量表評分(the Montreal cognitive assessment，MoCA)<26分；⑥存在認知功能障礙，但不符合癡呆的診斷標準。

1.2.2排除標準：所有入組病例無意識障礙、精神發育遲滯或其他影響認知功能的神經精神類疾?。粺o卒中所致構音障礙、失語或嚴重肢體癱瘓而不能完成檢查者，無腦腫瘤、顱腦外傷、神經外科手術史、交通性腦積水、系統性感染且排除失明、失聰、嚴重心血管疾病、糖尿病、肝腎功能異常、系統性紅斑狼瘡等軀體疾?。慌懦夏晷园V呆及抑郁癥患者；無垂體、腎上腺、甲狀腺功能減退等相關病史。

1.3方法

1.3.1量表評分：所有研究對象均在入組后12 h內由受過神經心理學專門培訓的神經內科醫師完成簡易精神狀態量表(mini-mental status examination，MMSE)、MoCA的測定及最終的認知功能診斷。

1.3.2實驗室檢查項目：所有入組患者均空腹12 h于清晨經標準靜脈穿刺術留取靜脈血送檢，檢測總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、促甲狀腺素(thyroxine stimulating hormone，TSH)、脂蛋白相關性磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)。

2結果

2.12組臨床資料比較2組年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。VCIND組MMSE評分及MoCA評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表12組臨床資料比較

項目VCIND組對照組P值年齡(歲)70.31±7.3871.26±6.71>0.05MMSE(分)18.12±3.5428.63±4.28<0.01MoCA(分)19.04±4.5728.01±1.47<0.01

2.22組TH水平比較2組各指標相比較，VCIND組血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)水平均明顯低于對照組(P<0.05)，而三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、促甲狀腺素(TSH)水平2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.32組Lp-PLA2水平比較2組相比較，VCIND組血漿Lp-PLA2水平[(20.35±2.07) μg/L]高于對照組[(11.20±1.36)μg/L]，2組比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.42組血脂水平比較VCIND組與對照組相比較，VCIND組患者血漿中TC、TG、LDL水平均高于對照組，HDL水平低于對照組，經檢驗后TC、LDL水平與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.01)，而TG、HDL水平2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

3討論

VCIND是VCI的一個亞型或稱最早階段，認知功能受損程度尚未達到癡呆的標準，患者認知功能、記憶力及日常生活能力下降，易進展為VaD或混合性癡呆(MD)，給家庭、社會帶來沉重的負擔，因此，早期診斷及治療顯得至關重要[7]。但因VCIND存在病情隱匿，診斷困難的特點，尋找更多相關危險因素更有助于提高對疾病的識別和把握，并可對疾病的病情發展進行有效干預，以達到延緩或逆轉VCIND的結局的目的。

表2VCIND組和對照組TH和Lp-PLA2水平比較

TH水平VCIND組對照組P值TT3(nmol/L)1.40±0.421.52±0.39>0.05FT3(pmol/L)3.91±1.866.07±2.10<0.01TT4(nmol/L)81.57±12.70109.86±11.71<0.01FT4(pmol/L)13.08±1.7615.64±2.38<0.05TSH(μU/ml)2.31±1.382.03±1.45>0.05Lp-PLA2(μg/L)20.35±2.0711.20±1.36<0.01TC(mmol/L)5.48±0.463.89±0.75<0.01TG(mmol/L)1.63±0.571.05±0.62>0.05LDL(mmol/L)3.44±0.232.29±0.21<0.01HDL(mmol/L)1.20±0.221.26±0.42>0.05

廣泛應用于臨床的認知功能篩查量表是診斷VCIND的重要神經心理學評估手段。其中，MMSE量表在國內外應用甚廣，是癡呆篩查的首選量表，覆蓋時空定向力、記憶力等共7個方面，也是標準化智力狀態檢查工具之一，具有標準化程度及特異度高、重復性好等優點。MoCA 量表在MMSE量表的基礎上制定，彌補了后者的缺陷，對認知功能障礙可進行快速篩查，補充了執行功能等認知領域，覆蓋領域廣，敏感程度高[8]。因此本試驗采用MMSE量表和MoCA量表相結合的方式共同為VCIND患者的認知情況做出評價，以保障診斷的正確可靠。

近年來內分泌激素的研究廣受關注，TH與認知功能密切相關，其中TT3可調節中樞神經系統乙酰膽堿遞質及其合成相關的膽堿酯酶、膽堿乙酰轉移酶，激發其活性，進一步促進中樞神經系統干細胞及膠質細胞的分化及形成，對于中樞神經系統的發育成熟及腦功能的穩定都極其重要[9]。成年人TH缺乏，影響海馬NR1 mRNA表達，從而影響個體的學習和記憶行為[10]。目前大量數據顯示，心腦血管疾病均導致血清TH水平發生改變。腦卒中急性期，病灶及周邊組織水腫,顱內壓增高多使下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)直接或間接受損，甲狀腺功能減低，導致TH合成、代謝受到抑制，引起血T3含量降低，即低T3綜合征，從而引發體內糖、核酸、蛋白質的代謝異常，進而影響腦組織三大物質的能量代謝障礙[11]，使腦組織細胞發生退行性變，或使受損的神經元細胞自我修復出現障礙，引起認知功能障礙的發生和發展。

研究證實，FT3與認知功能衰退呈顯著相關，可作為老年人認知功能減退的指標，而TSH與情節記憶及繼發性記憶相關[11]。也有文獻報道,甲狀腺功能及激素水平正常的健康老年群體中,T4水平與總體認知功能呈正相關,即T4水平越高，其認知功能越好，而未患癡呆的老年女性中,T4水平越低,發生認知功能障礙的危險就越大[12]。本研究中VCIND組FT3、TT4、FT4水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，而其他甲狀腺激素(TT4、TSH)2組間相比較，差異無統計學意義(P>0.05)，亦提示T4在VCIND這一疾病的發生發展過程中可能發揮一定的作用，TH的這一變化與VCIND患者本身的神經-內分泌-免疫網絡系統自穩調節紊亂密切有關[11]。同時，老年時期發生的甲狀腺功能異常與VCIND具有相似的表現，因此前者常被誤診為VCIND。發病早期確診并及時治療,是可以治愈的，應引起臨床各科醫生的重視，盡早干預，防止其進一步發展為VaD。而對于甲狀腺功能正常的VCIND患者給予甲狀腺激素替代治療對患者認知功能損害能有怎樣的改善，及激素水平的最適范圍，目前尚無相關報道，臨床上尚需進一步研究。

Lp-PLA2是由巨噬細胞分泌的，與不穩定動脈硬化斑塊形成密切相關的水解酶，也是近年來引起廣泛關注的一種重要炎性標志物[13]，大部分與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)結合形成復合物而在血液中循環，形成一個炎癥信號傳導通路，產生促炎遞質及斑塊形成產物，直接介導局部血管炎性反應，促進動脈粥樣硬化性斑塊的形成，同時Lp-PLA2還可使動脈粥樣硬化性斑塊的穩定性降低，斑塊破裂及脫落直接導致腦缺血損害及腦血管事件的發生,進而增加發生認知功能障礙、癡呆甚至猝死的危險性[5]，已成為心腦血管疾病中新的治療靶點。本研究中，Lp-PLA2在VCIND組中表達水平增高，推測高水平Lp-PLA2可能與認知功能障礙相關，可能是VCIND的獨立危險因素。因而，Lp-PLA2可作為VCIND早期血清學標志物,從而反映認知功能的損害程度，對VCIND有一定的臨床診斷價值。

高脂血癥可直接引起腦梗死、冠心病、動脈粥樣硬化、胰腺炎等一系列嚴重危害人體健康的疾病，臨床可分為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、混合型高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥4類。LDL是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白，已被大量臨床試驗證實為致動脈粥樣硬化脂蛋白，其水平增高是促進動脈粥樣硬化發生、發展的重要危險因素。而HDL-C 可實施膽固醇逆轉運，具有抗動脈粥樣硬化的作用，對血管起到保護作用。作為心腦血管疾病的重要危險因素，高脂血癥亦是VCIND人群常見問題之一。有文獻報道，高脂血癥與VCIND發病可能有關。脂代謝異常的腦卒中患者往往因腦血管動脈粥樣硬化，使腦血流量降低，腦代謝功能紊亂，腦組織功能遭到破壞，從而影響卒中后的認知水平[14]。本試驗中，VCIND組TC、LDL水平較對照組明顯升高，進一步證實VCIND的發生、發展與高脂血癥存在相關性，血清TC、LDL水平的升高可能是VCIND發病的重要危險因素。通過控制飲食、運動鍛煉、戒煙、口服他汀或貝特類降脂藥來降低高血脂，可能有助于降低腦卒中患者的認知功能障礙發生的風險。

本研究發現，與對照組比較，VCIND患者血漿Lp-PLA2、TC、LDL水平顯著升高，HPT軸功能紊亂導致TH水平異常，血清FT3、TT4、FT4水平明顯降低，提示高水平的Lp-PLA2、TC、LDL和甲狀腺功能減低與VCIND的發生和認知功能減退有關，可能是VCIND向VaD轉化的危險因素，降低Lp-PLA2、TC、LDL水平及維持甲狀腺功能的正常可能對防治VCIND有一定作用。本試驗為VCIND的早期診治和預防提供了新的方向。受試驗樣本量少、非隨機抽樣、未長期隨訪等因素限制，本試驗尚有許多不足之處，今后需收集長期大樣本數據來進一步完善及證實。

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