西黃丸聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌術(shù)后療效及免疫功能的影響

·論著·

西黃丸聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌術(shù)后療效及免疫功能的影響

管艷芹劉建群吳秀芳

作者單位： 064400河北省遷安市人民醫(yī)院婦科(管艷芹、吳秀芳)，神經(jīng)內(nèi)二科(劉建群)

【摘要】目的探討西黃丸聯(lián)合TP方案(紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物)治療晚期卵巢癌術(shù)后的療效和不良反應(yīng)及其對免疫功能的影響。方法70例晚期卵巢癌隨機分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組均給予在TP方案化療的基礎(chǔ)上加用西黃丸；對照組單用TP方案化療。觀察2組的臨床療效和不良反應(yīng)及治療前后 T淋巴細胞亞群的變化及檢測免疫球蛋白的變化。結(jié)果觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組患者生活質(zhì)量KPS評分明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)；對照組治療后外周血T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平較治療前明顯下降(P<0.05)，觀察組治療后外周血T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白較治療前明顯升高(P<0.05)；治療后觀察組外周血T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白水平高于對照組(P<0.05)。觀察組胃腸道反應(yīng)及血液學毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。 結(jié)論西黃丸聯(lián)合TP方案化療治療晚期卵巢癌，療效顯著，并降低了化療的毒副反應(yīng)及其對免疫功能的影響。

【關(guān)鍵詞】卵巢癌；西黃丸；TP化療方案；免疫功能

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.023

【中圖分類號】R 737.31【文獻標識碼】A

收稿日期：(2015-05-14)

卵巢癌發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第3位，由于卵巢癌患者早期常無明顯癥狀，確診時大多已屬晚期，且已發(fā)生轉(zhuǎn)移，病死率和復(fù)發(fā)率均較高[1]。目前晚期卵巢癌的患者主要的手術(shù)方式為腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后給予聯(lián)合化療，公認的一線化療方案為紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物(TP)化療[2]，雖然療效確切，但由于不良反應(yīng)較大，患者大多不能順利完成化療，而中藥在增強化療療效，減輕化療的不良反應(yīng)方面起到重要的作用。西黃丸具有活血化瘀、消腫散結(jié)作用，具有抗腫瘤細胞生長，能提高腫瘤患者的免疫功能，減輕化療引起的細胞免疫力低下[3]。我們選用西黃丸聯(lián)合TP方案化療治療晚期卵巢癌，觀察臨床療效、免疫功能的影響及其不良反應(yīng)。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年6月至2012年6月我院收治的診斷為晚期卵巢上皮性癌術(shù)后接受化療的患者70例，均行腫瘤細胞減滅術(shù)，術(shù)后FIGO分期為Ⅲ期或Ⅳ期的卵巢上皮性癌患者，對患者進行評估后，將入選患者隨機分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組中，年齡38～69歲，平均年齡(52±7)歲；組織類型: 漿液性囊腺癌21例，黏液性囊腺癌6例，子宮內(nèi)膜樣癌5例，未分化細胞癌3例；臨床分期：Ⅲ期患者28例，Ⅳ期7例。對照組中,年齡34～70歲，平均年齡(51±9)歲；組織類型: 漿液性囊腺癌22例，黏液性囊腺癌7例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，未分化細胞癌2例；臨床分期：Ⅲ期患者25例，Ⅳ期10例。2組患者在年齡、組織病理學類型、FIGO分期間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①所有患者均經(jīng)病理確診為卵巢上皮性癌；②所有患者確定為晚期卵巢癌(FIGOⅢ期或Ⅳ期)并行腫瘤細胞減滅術(shù)；③治療前未接受過其他化療藥物治療;④患者化療前KPS評分≥60分；⑤預(yù)計生存期>3個月；⑥化療前檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等結(jié)果均正常。

1.2.2排除標準：①卵巢癌為轉(zhuǎn)移病灶者，并非原發(fā)癌；②伴有感染或合并有嚴重心、腦等內(nèi)科疾病者；③過敏體質(zhì)患者；④精神病患者，智力障礙，神智不清不能配合治療者。

1.3治療方法對照組給予TP化療方案[紫杉醇(美國百時美施貴寶公司)135 mg/m2+順鉑(山東齊魯制藥公司)75 mg/m2靜脈滴注)]。具體方法：分別于化療前12、6 h口服地塞米松片75 mg，化療前30 min予苯海拉明50 mg 口服。先給予紫杉醇30 mg靜脈滴注30 min，無過敏反應(yīng)則余量紫杉醇靜脈滴注3 h，紫杉醇靜滴過程中給予持續(xù)心電監(jiān)護。紫杉醇靜滴完畢后給予順鉑75 mg/m2靜滴2～3 h完畢?；熯^程中常規(guī)給予適當水化、利尿、5-HT3受體拮抗劑靜滴預(yù)防嘔吐。觀察組：在對照組化療基礎(chǔ)上加用西黃丸(北京同仁堂科技公司)口服3 g/次，3次/d。2組均為4周為1個化療周期，完成3個化療周期后判定療效。

1.4療效及不良反應(yīng)評價患者均為剛接受過晚期上皮性卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)，臨床觀察病例癌灶直徑<20 mm，屬于不可測量病灶，化療療效的評價采用RECIST非目標病灶的療效評價標準[4]：分為完全緩解(CR)：所有非目標病灶消失和腫瘤標志物恢復(fù)正常至少4周；未完全緩解非進展(IR)：一個或多個非目標病灶持續(xù)存在和(或)腫瘤標志物高于正常至少4周；疾病進展(PD)：病灶數(shù)量增加或出現(xiàn)新病灶和(或)非目標病灶明確進展， 以疾病控制率(DCR)=CR+IR計算有效率。檢測化療前中后血常規(guī)、心電圖及肝腎功能等，不良反應(yīng)則按照WHO抗癌藥物急性亞急性分級標準分Ⅰ～Ⅳ度以評價不良反應(yīng)。

1.5觀察指標于化療前1 d及結(jié)束后的第14天分別采取清晨空腹外周靜脈血5 ml，檢查T淋巴細胞亞群(CD3、CD4、CD8)和免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)，采用免疫熒光流式細胞術(shù)進行T淋巴細胞亞群分析，PAS 流式細胞儀由德國PARTEC公司生產(chǎn)，使用廠家配套試劑；免疫比濁法檢測免疫球蛋白，全自動生化儀為HITACH7600-120E，試劑為上?；鞴咎峁?，血常規(guī)、肝腎功能由檢驗科室進行檢測。

1.6生活質(zhì)量改善評定以KPS分級評分標準評價，2組患者治療前及治療后進行評分，治療后評分增加≥10分為生活質(zhì)量改善，評分變化在<10分者為穩(wěn)定，評分較治療前減少≥10分為生活質(zhì)量降低，有效率=(改善+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.12組患者治療后近期療效比較2組患者3周期化療后，對照組患者CR 9例，IR 15例，PD 11例，DCR為68.6%，觀察組患者對照組患者CR 13例，IR 19例，PD 3例，DCR為91.4%，2組近期治療療效比較，觀察組DCR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者近期療效比較　n=35，例

注:與對照組比較，*P<0.05

2.22組患者治療后生活質(zhì)量改善比較2組患者3周期化療后，觀察組治療后 KPS 評分明顯上升較對照組生活質(zhì)量明顯改善，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者生活質(zhì)量改善比較　n=35，例

注:與對照組比較，*P<0.05

2.32組患者治療前后外周血中T 淋巴細胞亞群比較2組患者治療前外周血中T 淋巴細胞亞群的各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)過治療后，對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯下降(P>0.05)，而觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均有明顯上升(P<0.05)，且治療后組間比較，觀察組較對照組明顯升高(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者治療前后外周血中T淋巴細胞亞群比較　 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

2.42組患者治療前后免疫球蛋白比較2組患者治療前免疫球蛋白的各項指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，經(jīng)過治療后，對照組IgG、IgA、IgM水平較治療前均有明顯下降(P>0.05)，而觀察組gG、IgA、IgM水平較治療前均有明顯上升(P<0.05)，且治療后組間比較，觀察組較對照組均明顯升高(P<0.05)。見表4。

表42組患者治療前后免疫球蛋白比較

組別lgGIgAIgM對照組 治療前13±3 3.8±1.11.7±0.4 治療后9±3*2.1±0.8*1.0±0.4觀察組 治療前13±4 3.9±1.21.6±0.4 治療后16±4*#6.7±1.4*#3.8±0.4

注：與治療前比較，*P<0.05;與對照組比較，#P<0.05

2.52組患者化療后不良反應(yīng)比較2組患者化療后均有部分出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制反應(yīng)，對照組中出現(xiàn)11例惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)，8例骨髓抑制，治療組中有4例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐胃腸道反應(yīng)，3例出現(xiàn)骨髓抑制；2組不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)， 所有患者不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，給予相應(yīng)治療后全部好轉(zhuǎn)。見表5。

3討論

上皮性卵巢癌是最為常見的卵巢惡性腫瘤，大多數(shù)患者就診時已屬晚期，常表現(xiàn)為腹腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移，治療效果差，病死率高。目前其主要治療仍是腫瘤細胞減滅術(shù)，將大塊腫瘤病灶盡可能切凈，殘余的單個腫瘤結(jié)節(jié)的直徑≤2 cm，術(shù)后聯(lián)合化療，化療在晚期卵巢癌的治療中起著重要的作用，也是提高晚期卵巢腫瘤患者生存率的關(guān)鍵，由于化療藥物的不良反應(yīng)影響了總體的化療效果，同時由于化療的細胞毒性作用，又可能降低機體對腫瘤的免疫監(jiān)控功能。Onyema等[5]認為，在腫瘤患者的化療治療過程中，化療藥物殺傷腫瘤細胞，同時殺傷保護機體白細胞、T細胞降低免疫功能的作用。然而，中醫(yī)藥在減輕化療的不良反應(yīng)，增強化療療效，提高化療患者免疫力上顯示出獨特的優(yōu)勢，尋找一種能增效減毒同時又能提高機體免疫功能的藥物是關(guān)鍵。

表5　2組患者化療后不良反應(yīng)比較　n=35,例(%)

TP方案是治療上皮性卵巢癌的一線方案，紫杉醇是從紫衫樹皮中提取的新型天然抗腫瘤植物類藥物，其可以特異性地作用于細胞周期的G2期和M期，作用于腫瘤細胞的微管系統(tǒng)，促進微管聚合，抑制微管解聚使癌細胞有絲分裂停止，從而阻止腫瘤細胞的分裂、抑制腫瘤惡性生長[6-8]。順鉑是鉑金屬絡(luò)合物或酰合物可與DNA結(jié)合引起交叉反應(yīng)，從而破壞DNA，并抑制細胞有絲分裂，對各期腫瘤細胞均有殺傷作用，是細胞周期非特異性藥物，與紫杉醇聯(lián)用具有協(xié)同作用[9]。鄭毅[10]研究表明紫杉醇可以進一步誘導(dǎo)對順鉑耐藥的卵巢癌細胞的凋亡，Guardiola等[11]研究顯示，以紫杉醇聯(lián)合順鉑和紫杉醇單藥治療晚期卵巢癌細胞減滅術(shù)后患者比較，結(jié)果表明聯(lián)合用藥組患者的有效率、存活期均優(yōu)于單藥組。化療可非選擇性殺傷機體免疫活性細胞，抑制機體的細胞免疫功能，可導(dǎo)致較為嚴重的免疫抑制[12]，本研究結(jié)果表明，單純TP方案化療治療晚期卵巢癌患者后，顯示患者外周血清中T細胞亞群及免疫球蛋白的水平較治療前明顯下降。

西黃丸由清代著名醫(yī)家王洪緒所創(chuàng)，由4味中藥組成分別為麝香、牛黃、乳香、沒藥，根據(jù)《外科證治全生集》所描述，其具有清熱解毒、活血化瘀、消腫散結(jié)、止痛等功效。研究表明，西黃丸具有抗腫瘤、增強免疫功能、抗菌及抗炎作用等活性功效，可用于治療乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、白血病、肺癌等多種惡性腫瘤[13,14]。孫曉霞等[15]研究表明，西黃膠囊具有抑制乳腺癌細胞增殖作用，可能通過干擾細胞周期，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，使乳腺腫瘤縮小，并且具有調(diào)節(jié)免疫功能，提高生活質(zhì)量等效果；周和超等[16]研究發(fā)現(xiàn)，西黃膠囊可以提高乳腺癌術(shù)后放療患者血清中CD3、CD4和 CD4/CD8水平及改善放療期間的生存質(zhì)量。王志宏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，西黃丸具有抑制腫瘤細胞增殖、生長及改善免疫功能的作用。本研究結(jié)果表明，西黃丸聯(lián)合TP方案化療治療晚期卵巢癌患者，可明顯提高治療療效，改善患者生活質(zhì)量，能提高T細胞亞群及免疫球蛋白的水平，同時觀察組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制不良反應(yīng)均低于對照組。

綜上所述，西黃丸聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌可以提高抗腫瘤的療效，改善患者生活質(zhì)量，并增加患者對化療的耐受性，降低不良反應(yīng)，能夠提高腫瘤患者的免疫機能，減少化療藥物的不良反應(yīng)，是治療晚期卵巢癌較理想的方案。

參考文獻

1Rizzuto I, Stavraka C, Chatterjee J, et al. Risk of ovarian cancer relapse score: a prognostic algorithm to predict relapse following treatment for advanced ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer,2015,25:416-422.

2Safra T, Menczer J,Bernstein RM, et al.combined weekly carboplatin and paclitaxel as primary treatment of advancedepithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol, 2009, 114:215-218

3陳信義,王婧,張雅月,等.西黃丸藥效學研究及治療腫瘤特點分析.中華中醫(yī)藥雜志, 2010, 25: 409-411.

4劉蔭華,劉倩.客觀解讀RECIST(修訂版)的臨床評價意義.中國實用外科雜志, 2010, 30:31-33.

5Onyema OO, Decoster L, Njemini R, et al. Chemotherapy-induced Changes and Immunosenescence of CD8+ T-Cells in Patients with Breast Cancer.Anticancer Res. 2015, 35:1481-1489.

6Hogberg T. Chemotherapy: Current drugs still have potential inad-vanced ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol, 2010, 7:191-193.

7閆玉蘭，張冬梅，王英，等.腹腔灌注與靜脈化療治療晚期卵巢癌的療效對比研究.國際婦產(chǎn)科學雜志,2014,42: 655-657.

8劉文彬,閆海山,牛紅衛(wèi).紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌的臨床療效觀察.腫瘤藥學,2012,2: 220-222.

9張述耀, 楊鈺賢, 朱志,等.紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)卵巢癌的臨床觀察.實用腫瘤學雜志, 2009, 23: 541-543.

10鄭毅. 紫杉醇對順鉑耐藥卵巢癌細胞的影響. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報, 2007, 28: 1320-1321.

11Guardiola E, Delroeux D, Heyd B, et al. Intra-operative intra-peritoneal chemotherapy with cisplatin in patients with peritoneal carcinomatosis of ovarian cancer. World J Surg Oncol, 2009, 7:14.

12鄭穎娟,張健,汪森明,等.化療藥物對T淋巴細胞及其亞群影響的體外探討. 中國腫瘤臨床, 2005,32:311-313.

13程志強,李佩文. 西黃丸在惡性腫瘤治療中的臨床應(yīng)用.中國中醫(yī)藥, 2010, 8: 193-194.

14肖瑯, 李琦, 閻萍. 西黃膠囊增強肺癌放化療作用的臨床療效觀察.天津藥學, 2007, 19:34-36.

15孫曉霞,孟靜巖,王威,等.西黃丸治療惡性腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究現(xiàn)狀. 天津中醫(yī)藥, 2013, 30: 60-63.

16周和超,陳興貴,王鎮(zhèn)南,等.西黃膠囊對乳腺癌術(shù)后放療患者免疫功能及生存質(zhì)量的影響.中國實用醫(yī)藥, 2014, 9:10-11.

17王志宏,王中霞,劉超,等.西黃丸滴丸抗腫瘤作用及對免疫功能的影響. 山東大學學報(醫(yī)學版), 2013, 51:18-20.