胸段食管癌AJCC第六版和第七版中N分期預測預后的比較分析

·論著·

胸段食管癌AJCC第六版和第七版中N分期預測預后的比較分析

陳勇王玉棟呂雅蕾張西志關麗云左靜金輝

作者單位： 225001江蘇省揚州市，揚州大學臨床醫學院腫瘤內科(陳勇、張西志)；河北醫科大學第四醫院腫瘤內科(王玉棟、呂雅蕾、左靜、金輝)；河北省石家莊市第三人民醫院(關麗云)

E-mail: wdh970916@163.com

【摘要】目的研究食管癌AJCC第六版和第七版N分期在預測預后的中的價值。方法對河北醫科大學第四醫院1996至2004年收治且行手術的胸段食管賁門癌患者進行隨機抽樣，剔除賁門癌患者、姑息手術、開胸探查術患者以及出現非區域淋巴結轉移(M1)患者后，共收集567例行根治性手術的胸段食管癌患者。分別參照第六版和第七版AJCC/TNM分期對全組患者進行N分期。全組病例隨訪時間截止到2006年12月31日。結果第六版N分期中，全組患者N分期與腫瘤部位、腫瘤長度、病理類型、T分期、浸潤深度及脈管瘤栓密切相關(P<0.05)，而與性別、年齡、切緣無明顯相關性(P>0.05)。與第六版相比，第七版N分期中除與腫瘤部位、腫瘤長度、病理類型、T分期、浸潤深度及脈管瘤栓密切相關(P<0.05)外，還與切緣密切相關，而與性別、年齡無明顯相關性(P>0.05)。第六版N分期中N1患者的預后顯著差于N0患者(P<0.05)；第七版N分期中N0、N1、N2～3患者的預后具有顯著差異(P<0.05)，N0患者預后最好，N2～3患者的預后最差。在第六版N分期患者中，腫瘤長度、病理類型、T分期、N分期是影響胸段食管癌根治術后患者預后的獨立影響因素(P<0.05)。在第七版N分期的患者中，腫瘤長度、病理類型、腫瘤部位、N分期是影響胸段食管癌根治術后患者預后的獨立影響因素(P<0.05)。結論第六版和第七版N分期均能較好的預測預后，但是第七版N分期對食管癌術后預后的預測提供了更多的信息和更多的指導意義。

【關鍵詞】食管腫瘤； N分期；預后；COX風險模型

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.033

通訊作者：左靜，050011石家莊市，河北醫科大學第四醫院腫瘤內科；

【中圖分類號】R 735.1【文獻標識碼】A

收稿日期：(2015-05-13)

食管癌好發于發展中國家地區，我國是食管癌發病率和死亡人數最高的國家。與其他眾多研究類似，2008年我們研究發現淋巴結轉移數目是食管癌賁門癌患者預后的獨立影響因素[1]，我們也認為應將N分期按淋巴結轉移數不同進行進一步細分。隨后，2009年第七版AJCC/TNM分期標準在第六版基礎上對T、N、M 的劃分標準都進行了較大的改動，但新分期對我國食管綜合治療的指導意義亟待臨床驗證。本研究在既往研究的基礎上，我們進一步采用第六版和第七版TNM分期標準對胸段食管癌區域淋巴結進行N分期，進一步采用COX比例風險模型多因素分析探討新舊N分期預測食管癌患者預后的價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取河北醫科大學第四醫院1996至2004年收治且行手術的胸段食管賁門癌病例，以病案號進行從小到大排序，按4∶1進行抽樣，剔除賁門癌患者、姑息手術、開胸探查術患者以及出現非區域淋巴結轉移(M1)患者后，共收集567例行根治性手術的胸段食管癌患者，其一般臨床資料見表1。

表1　567例行根治性手術的胸段食管癌患者臨床資料概述

1.2胸段食管癌分段、N分期參考第六版和第七版AJCC/TNM分期[2, 3]進行分期第六版N分期：N0：無區域淋巴結轉移，N1：有區域淋巴結轉移。第七版N分期：N0：無區域淋巴結轉移；N1：1～2個區域淋巴結轉移；N2：3～6個區域淋巴結轉移；N3：≥7個區域淋巴結轉移。

1.3隨訪患者出院后3個月、以后半年，3年后可半年至1年隨訪1次。隨訪方法包括門診復查、信訪、電話隨訪，凡連續2年無聯系者，歸為失訪。全組病例隨訪時間截止到2006年12月31日。對抽樣病例進行隨訪研究(電話隨訪結合信訪)，以患者手術時間為隨訪起點，至患者死亡、失訪或最近一次隨訪時間為終點，研究結局定為因腫瘤死亡。

1.4統計學分析應用SPSS 13.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗；生存率計算采用乘積極限法(Kaplan-Meier)；多因素分析采用COX風險比例模型，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1胸段食管癌根治性手術患者一般概述全組胸段食管癌患者臨床病理資料見表1，按照第六版及第七版N分期標準，第六版N0患者379例，N1患者188例，第七版N0患者379例，N1患者171例，N2～3患者17例，有1例N分期不明。

2.2食管癌患者第六版與第七版N分期與臨床病理資料之間的關系第六版N分期中，全組患者N分期與腫瘤部位、腫瘤長度、病理類型、T分期、浸潤深度及脈管瘤栓密切相關(P<0.05)，而與性別、年齡、切緣無明顯相關性(P>0.05)。與第六版相比，第七版N分期中除與腫瘤部位、腫瘤長度、病理類型、T分期、浸潤深度及脈管瘤栓密切相關(P<0.05)外，還與切緣密切相關，而與性別、年齡無明顯相關性(P>0.05)。見表2。

表2　第六版與第七版N分期與臨床病理資料之間的關系　例

注：Fisher確切概率統計

2.3食管癌患者第六版與第七版N分期的預后分析采用Kaplan-Meier預后分析顯示，第六版N分期中N1患者的預后顯著差于N0患者(P<0.05)；第七版N分期中N0、N1、N2～3患者的預后具有顯著差異(P<0.05)，N0患者預后最好，N2～3患者的預后最差。相比較第六版N分期，第七版N分期在區域淋巴結陽性患者中進一步細分了不同預后的患者群，為預測預后提供了更多的信息。見圖1、2。

圖1　食管癌患者第六版不同N分期下的生存曲線

圖2　食管癌患者第七版不同N分期下的生存曲線

2.4食管癌患者第六版與第七版N分期COX生存分析將瘤栓、腫瘤長度、切緣、病理類型、T分期、腫瘤部位、性別、年齡及兩個版本N分期分別納入COX風險比例模型進行分析，觀察不同版本N分期預測食管癌術后預后的價值。

2.4.1食管癌患者第六版N分期COX生存分析在第六版N分期患者中，腫瘤長度、病理類型、T分期、N分期是影響胸段食管癌根治術后患者預后的獨立影響因素(P<0.05)。將腫瘤長度≤3 cm組作為參照(RR=1)，3.1～7.0 cm組、>7.0 cm組的死亡危險依次為≤3 cm組的2.087倍(P=0.026)、5.436倍(P=0.000)，腫瘤長度對患者預后差異有統計學意義(P<0.05)。以鱗癌作為參照組(RR=1)，小細胞未分化癌的死亡危險為鱗癌的3.519倍(P=0.001)，存在顯著性差異(P<0.05)；而其他類型(腺癌、黏液腺癌等其他類型)的死亡危險為鱗癌的0.896倍(P=0.812)，但在統計學上無顯著性差異(P>0.05)。將Tis～T2組作為參照(RR=1)，T3～4組的死亡危險是Tis～T2組的1.582倍(P=0.048)，腫瘤T分期對患者預后存在顯著性差異(P<0.05)。將N0組作為參照(RR=1)，N1組的死亡危險是N0組的1.829倍(P=0.002)，腫瘤T分期對患者預后存在顯著性差異(P<0.05)。見表3。

表3　第六版N分期下的食管癌患者COX生存分析

2.4.2食管癌患者第七版N分期COX生存分析在第七版N分期的患者中，腫瘤長度、病理類型、腫瘤部位、N分期是影響胸段食管癌根治術后患者預后的獨立影響因素(P<0.05)。將腫瘤長度≤3 cm組作為參照(RR=1)，3.1～7.0 cm組、>7.0 cm組的死亡危險依次為≤3 cm組的2.024倍(P=0.034)、5.235倍(P=0.000)，腫瘤長度對患者預后存在顯著性差異(P<0.05)。以鱗癌作為參照組(RR=1)，小細胞未分化癌的死亡危險為鱗癌的3.2249倍(P=0.001)，存在顯著性差異(P<0.05)；而其他類型(腺癌、黏液腺癌等其他類型)的死亡危險為鱗癌的0.890倍(P=0.812)，但差異無統計學意義(P>0.05)。以胸上段腫瘤作為參照組(RR=1)，胸中段及胸下段腫瘤患者的死亡危險分別為胸上段腫瘤的0.543倍(P=0.023)和0.463倍(P=0.028)，差異有統計學意義(P<0.05)。將N0組作為參照(RR=1)，N1、N2～3組的死亡危險分別是N0組的1.702倍(P=0.002)和5.080倍(P=0.000)，第七版腫瘤N分期對患者預后存在顯著性差異(P<0.05)。見表4。

3討論

1987以來，美國癌癥聯合會(AJCC) 與國際抗癌聯盟(UICC)開始聯合出版惡性腫瘤TNM分期標準并不定期更新，借以統一腫瘤分期、治療方案選擇、判斷預后和療效對比，目前己在國際上廣泛應用。

表4　第七版N分期下的食管癌患者COX生存分析

食管癌TNM分期標準2002年第6版曾被廣泛用于食管癌的分期，但經實踐證明，該版本分期并不能完全反映食管癌的生物學特性，并且其他非TNM因素如細胞分化程度、腫瘤部位、腫瘤類型等也未被考慮在內。我們既往采用該版本分期標準對河北醫科大學第四醫院1996至2004年行手術的初治食管賁門癌患者隨機抽樣預后分析結果顯示病理類型、臨床分期、淋巴結轉移個數、周圍器官受侵情況為影響食管賁門癌根治性手術病例預后的獨立性因素。淋巴結轉移個數為1～3個、>3個病例的死亡危險性依次是無淋巴結轉移病例的1.552倍、2.774倍，統計分析均有顯著性差異。Kimura 等[4]研究發現：轉移淋巴結的數目與預后顯著相關，轉移淋巴結>3個者中位生存期 772 d，而轉移淋巴結為 1～3個者為 2330 天。當淋巴結轉移數>3個時，患者5年生存率明顯低于≤3個者。與之相同，Kawahara等[5]認為淋巴結轉移個數>3個時提示患者預后不良。王永崗[6]等認為淋巴結轉移個數>4個時患者預后較差。以上結果均提示食管癌轉移淋巴結個數是影響預后的獨立因素，但如何分類尚無明確標準。隨著研究的不斷深入，2006年美國國立衛生研究所(NIH)資助AJCC主導了一項國際食管癌協作項目(Worldwide Esophageal Cancer Collaboration,WECC),評價及改進第6版AJCC/UICC食管癌TNM分期標準。2009 年國際抗癌聯盟(International Union Against Cancer， UICC)食管癌分期第7版對T、N、M的劃分標準都進行了較大的改動。第七版AJCC/TNM分期在第六版基礎上進行了如下變化：(1)增加Tis，T4細分為T4a和T4b；(2)按照淋巴結轉移個數將N分期進一步細分；(3)M分期根據有無遠處轉移分為M0和M1；(4)將病理類型、分化程度和腫塊位置納入進來。但是哪種分期能夠更好的預測預后目前仍無定論。

為進一步研究第六版及第七版食管癌分期在預后預測中的價值，我們對既往數據庫進行進一步的數據挖掘和分析。在本組研究所有患者手術史在10～20年，結合第六版分期中未考慮腫瘤分級和周圍器官受侵情況，因此病理診斷中有關腫瘤分級以及周圍器官受侵情況的描述尚無統一標準。因此對這部分患者無法進行全面的第七版TNM分期，但是對于第七版N分期，由于根治術已進行了相關區域淋巴結清掃，因此進行第七版N分期具有可行性。本研究采用第六版和第七版TNM分期標準對胸段食管癌區域淋巴結進行N分期，進一步采用COX比例風險模型多因素分析探討新舊N分期預測患者預后的價值。

影響胸段食管癌淋巴結轉移的因素有多個食管癌淋巴結轉移相關研究，我們的前期研究顯示腫瘤長度、浸潤深度、脈管瘤栓、標本殘端情況對食管賁門癌淋巴結轉移有顯著影響[7]。隨著腫瘤長度、浸潤深度的增加以及脈管瘤栓和殘端癌細胞的出現，發生淋巴結轉移的危險性顯著增加。在本研究中，食管癌患者第六版N分期與腫瘤部位、腫瘤長度、病理類型、T分期、浸潤深度及脈管瘤栓密切相關；食管癌第七版N分期與腫瘤部位、腫瘤長度、病理類型、T分期、浸潤深度、脈管瘤栓密切相關及切緣密切相關。我們認為在引入新版N分期后，切緣陽性預示著腫瘤縱向侵犯長，淋巴結轉移的幾率更高，數目更多。因此新的N分期系統能夠從第六版N1分期中篩選出一部分高危患者，進而指導臨床的后續治療。

Talsma等[8]研究發現不同第七版N分期患者的預后明顯不同，其較第六版N分期顯示出更大的差別。方文濤[9]研究顯示新分期中N0、N1、N2、N3患者的總體生存率比較差異有統計學意義。但是關格格等[10]研究認為第六版AJCC分期中N分期的劃分可能較第七版更有指導意義，但是該研究中包含1例N3和 12例N2，可能與樣本率少有關。為了進一步驗證新舊N分期對預后的影響，我們進一步采用了Kaplan-Meier預后分析方法，結果顯示第六版N分期中N1患者的預后顯著差于N0患者，第七版N分期中N0、N1、N2～3患者的預后具有顯著的差別，N0最好，N2～3患者的預后最差。我們的結果顯示相比較第六版N分期，第七版N分期為預測預后和指導臨床治療提供了更多的信息。

近年來Cox風險比例模型在預防醫學和臨床醫學中得到了廣泛的應用，但關于不同分期版本中影響食管癌根治術后患者預后因素研究的報道較少。Hsu等[11]研究顯示第七版分期中的T、N、M分期及性別是食管癌是獨立預后因素，而腫瘤分化及腫瘤部位與預后相關性不大。Talsma等[8]將第六版和第七版分期同時納入到Cox風險比例模型中分析發現，第六版分期不再影響著食管癌的預后，而第七版分期顯著地影響著食管癌的預后，顯示出了第七版食管癌分期的優越性。本研究我們分別對第六版分期組和第七版分期組患者進行Cox分析，我們發現在第六版N分期的患者中，腫瘤長度、病理類型、T分期、N分期是影響胸段食管癌根治術后預后的獨立影響因素。在第七版N分期的患者中，腫瘤長度、病理類型、腫瘤部位、N分期是影響胸段食管癌根治術后預后的獨立影響因素。在第七版分期中，T分期對預后的影響也比較明顯，接近統計學差異水平(P=0.063)。同時在本研究中，我們發現第七版分期中腫瘤部位顯著影響著食管癌的預后，胸上段食管癌的預后最差。

綜上所述，本研究發現第六版和第七版N分期均能較好的預測預后，但是第七版N分期對食管癌術后預后的預測提供了更多的信息和更多的指導意義。但是本研究屬于回顧性研究，未能重新進行T分期細化和組織學分級的收集，需要前瞻性、隨機性、多中心的臨床研究予以證實。

參考文獻

1劉巍，郝希山，范倩，等. 行根治術治療食管癌和賁門癌患者的預后分析. 中華腫瘤雜志,2008,30:921-925.

2Frederick L,David L,Irvin D,et al. AJCC Cancer Staging Manual. Springer New York,2002.91-98.

3Thomas W,Eugene H,Valerie W. 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manual: Esophagus and Esophagogastric Junction. Annals of Surgical Oncology,2010,17:1721-1724.

4Kimura H, Konishi K, Arakawa H, et al. Number of lymph node metastases influences survival in patients with thoracic esophageal carcinoma: therapeutic value of radiation treatment for recurrence. Dis Esophagus,1999,12:205-208.

5Kawahara K, Maekawa T, Okabayashi K, et al. The number of lymph node metastases influences survival in esophageal cancer. J Surg Oncol,1998,67:160-163.

6王永崗，汪良駿，張德超. 胸段食管鱗癌淋巴結轉移特點及臨床意義. 中華腫瘤雜志,2000,22:241.

7劉巍，郝希山，陳勇，等. 1526例胸段食管癌及賁門癌淋巴結轉移狀況分析(附1996～2004年河北醫科大學第四醫院隨機抽樣報告). 中國腫瘤臨床,2008,35:601-605.

8Talsma K, van Hagen P, Grotenhuis BA, et al. Comparison of the 6th and 7th Editions of the UICC-AJCC TNM Classification for Esophageal Cancer. Ann Surg Oncol,2012,19:2142-2148.

9方文濤. 第7版國際抗癌聯盟食管鱗癌TNM分期解讀. 上海交通大學學報(醫學版),2011,31:265-270.

10關格格，雷冰心，吳林，等. 第六版和第七版AJCC分期預測食管鱗癌預后的比較. 武漢大學學報(醫學版),2015,36:221-224, 230.

11Hsu PK, Wu YC, Chou TY, et al. Comparison of the 6th and 7th editions of the American Joint Committee on Cancer tumor-node-metastasis staging system in patients with resected esophageal carcinoma. Ann Thorac Surg,2010,89:1024-1031.