注射用奧扎格雷鈉生產工藝研究

王翔宇++閆石

摘要：目的：通過對奧扎格雷鈉生產工藝的詳細研究及摸索，根據優化后的生產工藝制備樣品，并保證其質量與參比制劑一致，穩定性好，質量檢測合格，可以確?；颊哂盟幇踩７椒ǎ罕狙芯客ㄟ^對溶液pH值、溶液溫度、溶液濃度、是否充氮、凍干曲線等實驗條件進行摸索和篩選，最終確定了合適的試驗參數及制備工藝。結果：按該方法制備的注射用奧扎格雷鈉產品質量與參比制劑一致，完全符合質量標準。結論：該生產工藝合理可行，可用于生產。

關鍵詞：奧扎格雷鈉 工藝研究 處方篩選 參比制劑

中圖分類號：R927.2 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）02（b）-0000-00

隨著社會老齡化趨勢的升高，心腦血管疾病已成為影響人類健康的重要疾病之一，奧扎格雷鈉臨床治療對此類疾病具有一定療效，其化學名稱為反式-3-[4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸鈉，是日本小野藥品工業株式會社上市的首個血栓素合成酶抑制劑。本研究主要介紹其生產工藝研究。

1. 材料與儀器

奧扎格雷鈉、山梨醇、甘露醇、注射用水，均為藥用級，對奧扎格雷鈉原料

有關物質進行內控（單一雜質小于0.05%），儀器為小型凍干機，高效液相色譜儀。

2.工藝研究

2.1 處方確定

參照參比制劑處方，可知處方中主藥為80mg，通過高效液相色譜法測定輔料含量，結果山梨醇32mg、甘露醇0.32g，確定本品處方與參比制劑一致。

2.2配液溫度篩選

溫度是影響水解主要因素之一，因此生產過程中控制溶液溫度是可抑制水解，考察溶液配制后在5℃、10℃、20℃、25℃、30℃及40℃條件下雜質變化情況，結果各條件雜質及含量無明顯變化，確定配液溫度不高于30℃。

2.3 溶液濃度考察

對溶液濃度進行考察，溶液濃度為導致藥品水解的關鍵因素之一，擬配制溶液濃度為20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml， 30℃放置下放置24小時，考察有關物質及含量變化情況，結果40mg/ml溶液穩定性最好。

2.4 活性炭用量篩選

取注射用水適量，向其中加入處方量原輔料，溶液分成四份（Ⅰ、Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ），一份（Ⅰ）未脫炭，另三份（Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ）分別加入0.1%、0.2%、0.5%活性炭，攪拌吸附15分鐘后脫炭，確定活性炭用量為0.1%。

2.5 pH值篩選

向注射用水中加入原輔料，攪拌溶解后，溶液分成6份，用1mol/L鹽酸或氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10，考察不同pH值條件下有關物質總量，同時將溶液放置24小時，考察溶液在放置過程pH值變化情況，結果確定溶液pH值為8.5～9.5。

2.6 凍干參數篩選

通過篩選確定凍干參數如下：制品溫度降至-45℃以下，保持3小時；冷凝器降溫到-40℃以下，開始抽真空，設定板溫-10℃，升華10小時。當制品水印完全消失，冷凝器溫度明顯降低，產品進入二次干燥；制品溫度達到35℃，保持3小時。

2.7是否充氮氣考察

考察配制及放置過程中通氮氣對雜質情況是否有影響，制備溶液后于40℃條件下考察雜質變化情況，結論：從充氮氣與未充氮氣溶液下放置3小時有關物質檢查結果可知樣品有關物質無明顯區別，表明溶液在配制及放置過程中不必充氮氣保護。

2.8 制備過程及檢驗

配液：根據處方量的甘露醇計算需加入20%甘露醇注射液的體積，量取后備用，取處方量的山梨醇加少量的注射用水攪拌溶解。向甘露醇溶液中加入配制量20%的注射用水及山梨醇溶液攪拌均勻；再加入的奧扎格雷，攪拌，加入氫氧化鈉溶液調至藥液澄清后，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調pH為8.6-9.0。加入0.1%的藥用炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭（囊式濾器），中間體檢驗。藥液進行除菌過濾（0.22um囊式濾器），將檢查合格的藥液傳至灌裝間。

洗瓶：西林瓶洗滌按《洗瓶崗位的操作規程》進行洗瓶操作，通過隧道殺菌干燥機殺菌除熱原后傳至灌裝間；滅菌后的西林瓶在百級下存放，在6小時內使用。

膠塞：使用免洗塞。

灌裝：將藥液按中間體含量灌裝，分裝入洗瓶傳來的西林瓶中、半壓塞，入箱。

凍干： 按照確定凍干參數冷凍干燥，全壓塞，藥品出箱。

軋蓋：按《軋蓋崗位的操作規程》進行操作，用三指法檢查軋蓋應無松動現象，無不良。

按照上述制備過程制備三批中試樣品，對三批中試樣品進行性狀、pH值、溶液澄清度與顏色、有關物質、含量等進行檢查，有關物質方法檢查如下：照高效液相色譜法（《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅵ D）測定。色譜條件與系統適用性實驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水 （40：60） 為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按奧扎格雷鈉計算應不低于5000。取樣品適量，用流動相制成每1ml含1mg的溶液作為供試品溶液，精密量取供試品溶液適量制成每1ml含0.01mg的溶液作為對照溶液。取對照溶液20ul，注入液相色譜儀，調整檢測靈敏度，使主成分色譜峰高度為滿標度的20%～30%。精密吸取供試品溶液10μl，注入液相色譜儀中，記錄色譜至主成分峰保留時間的5倍。按照上述色譜條件測定供試品及參比制劑有關物質，結果供試品及參比制劑雜質譜一致。

3.討論

通過篩選確定處方，同時對溶液pH值、溶液溫度、溶液濃度、是否充氮、以及凍干曲線等均進行了考察，確定了各參數，奧扎格雷鈉在制備過程中容易萎縮，樣品制劑通過試驗條件摸索，調整了處方及凍干參數，避免制品萎縮，所制備樣品產品質量不低于參比制劑，且穩定性好。

參考文獻

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