光動力治療日光性角化病的研究進展

仇 萌 綜述，鄒先彪 審校

（解放軍總醫院第一附屬醫院皮膚科 北京 100048）

光動力治療日光性角化病的研究進展

仇 萌 綜述，鄒先彪 審校

（解放軍總醫院第一附屬醫院皮膚科 北京 100048）

光動力療法是一種聯合應用光敏劑及光源選擇性破壞病變組織的治療技術，由于其低毒性、高選擇性、微創及可以重復治療等特點目前在臨床上已得到了廣泛的應用與研究。近年來對于日光性角化病這一癌前病變的光動力治療技術也日趨成熟。本文將光動力技術對日光性角化病的治療進展進行綜述。

光動力；日光性角化病；ALA-PDT；MAL-PDT

日光性角化病（actinic keratoses，AK），又稱光線性角化病或老年性角化病，是一種因不典型表皮角質形成細胞增生而引起的皮膚損害。多見于中年以上男性，皮損多見于面部、頭皮、前臂伸側、手背等日光暴露部位。AK目前被認為是一種皮膚癌前病變，有向鱗狀細胞癌轉化的風險，據統計每年約有0.025%～16%的AK患者進展為SCC[1]。AK的發病與多種因素有關。主要與紫外線暴露，特別是UVB密切相關，還與性別、年齡、遺傳易感性、免疫抑制相關[2]。臨床表現為紅到淡褐色或灰白色圓形、不規則形角化性丘疹，境界清楚，表面附著粘著性鱗屑，大小不等，皮損呈多發性，亦有為單發者，慢性病程，常無自覺癥狀。由于AK有潛在癌變的風險，所以早期積極治療是很有必要的。目前AK的治療方法主要包括冷凍治療、手術切除、光動力療法、局部藥物治療、化學剝脫等方法，也有許多學者聯合多種方法治療，取得更滿意療效。其中光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是近年來用于治療日光性角化病的一項新興技術，尤其適用于那些不能耐受手術、多發性或面積廣泛的皮損。由于其對腫瘤組織有較好的親和性，可選擇型殺傷腫瘤細胞，而對周圍正常組織無明顯損傷，且痛苦小，無瘢痕形成，不受皮損部位和數目的限制等有點，已逐漸在臨床中廣泛應用及推廣。本文就PDT在AK中的治療進展做一綜述。

1　PDT治療AK的機制及方法

1.1PDT治療AK作用機制：PDT治療AK通常選擇5-氨酮戊酸散（5-aminolevulinic acid，ALA）或它的甲基衍生物（5-methyl aminolaevulinate，MAL）作為光敏劑，兩者在光源的作用下會生成原卟啉Ⅸ（PpIX）---一種內源性光敏劑，此物質會快速選擇性富集于腫瘤組織中，同時光敏劑在光源的照射下釋放大量的單線態氧，使得腫瘤細胞發生凋亡和壞死，同時造成血管損傷。對癌細胞的選擇性破壞作用部分取決于亞鐵螯合酶活性的降低導致細胞內PpIX的過度蓄積[3]。

1.2光敏劑的使用：ALA為血紅蛋白生物合成途徑中親水性低分子量物質，是目前唯一可用于透皮吸收的光動力藥物。1999年，美國FDA正式批準ALA-PDT用于治療非角化過度型AK。目前最常用的ALA劑型為10%～20%的ALA水溶液。MAL為ALA的酯類衍生物，研究證實與ALA有相同療效[4]，劑型多為MAL乳膏。與ALA相比，對細胞脂雙層有更好的穿透性，即親脂性好，對腫瘤組織的選擇性更高，且治療過程中疼痛感輕。我國目前僅有ALA水溶液劑型。

為了克服水溶液制劑的不穩定性、需要新鮮配制的缺點以及乳膏制劑的皮膚滲透性差的缺點，國外陸續研制出了ALA的凝膠（BF-200 ALA，biofrontera bioscience gmbH，Leverkusen，germany，濃度為7.8%）和貼片劑型（大小為2cm×2cm，內含8mg ALA）。前者較水溶液穩定，透皮吸收性好，目前已在歐洲上市，臨床上主要用于AK的治療，后者在貼敷前不需對皮損進行預處理和避光，照光前患者可以自行撕除貼片，不用清洗，可以配合一些家用便攜光源或日光光動力使用，方便易行[5]。

1.3光源的選擇：PpⅨ在410nm藍光區域有最大的吸收峰值，在505nm、540nm、580nm和635nm也有小吸收峰值，且所有的吸收峰值均在可見光范圍內，故藍光、綠光、紅光和寬譜光源在AK的ALA-PDT中均可激活原卟啉IX。由于藍光（417nm）在美國應用比較廣泛，是美國FDA批準的唯一用于激活ALA的光源。藍光的波長相對較短，穿透深度僅1～2mm，故常用于治療淺表性皮損如非肥厚型AK[6]；紅光（630nm）穿透較深，更適合治療肥厚型AK，是現在最常用的光源；而包括IPL在內的寬譜光源則有減輕光損傷的優勢。近年來DA-PDT( daylightactivated，日光PDT) 因其光譜的可行性和治療方式的便捷性受到關注，目前在國外已開始逐漸推廣應用于AK的治療。有些學者認為AK的光動力治療還可以同時聯合使用多種光源，對于單獨AK皮損可以先選擇低能量的PDL，隨后可使用IPL，最后使用藍光/或紅光照射[3]。

1.4治療前皮膚準備：滿意的治療效果與治療前的充分準備是密不可分的。角質層是光敏劑滲透的最大障礙。角化過度的皮損在光動力治療前可經過輕刮以利于藥物滲透。否則，光敏劑優先被過度角化的鱗屑吸收而非治療的靶組織。減少角質層厚度的方法也包括化學換膚、膠帶剝離、微晶磨皮術及丙酮皮膚脫脂[7]。除此之外，為增加病損部位光敏劑的吸收，可采用提高局部皮膚溫度、點陣激光后敷藥、加壓封包等光敏劑給藥方式的改良措施。

1.5敷藥時間：FDA推薦5-ALA敷藥時間為14h～18h，隨后使用藍光照射。然而，敷藥時間較長易導致ALA-PDT不良反應率增加，短時間敷藥（1h～3h）已經證實對AK有同樣療效。國外學者Melanie Palm推薦AK的光動力治療敷藥時間為60min，對于較厚、較大或侵襲性皮損，建議治療區域封包敷藥時間3h[3]。

2　AK光動力治療的臨床應用

近年來，大量的研究數據支持ALA-PDT和MAL-PDT對AK有良好的療效，目前許多國家AK的專家共識及治療指南中均已納入PDT，在歐洲光動力治療指南中，PDT證據級別I級，推薦等級A[8]。以下我們對近年來AK光動力治療的臨床研究進行總結和歸納。

2.1ALA-PDT：ALA可以聯合多種光源治療AK，對于較薄的或非肥厚型AK多聯合藍光治療。2006年的一項多中心IV期臨床研究中，研究者也選擇ALA與藍光（能量密度10J/cm2）聯合治療110名非肥厚型面部和頭皮AK患者，60%的患者在2個月后重復治療一次，其余僅經過一次ALA-PDT。第4月時AK的完全清除率達86%，第12月逐漸下降至78%。此項長期研究表明ALA-PDT對于面部及頭皮的非肥厚型AK安全有效，12月后復發率19%，在可接受的范圍之內[9]。除頭面部皮損外，有研究顯示四肢AK經PDT治療有也有較好改善。美國學者Willey[10]的一項研究評價聯合溫度調節的PDT治療四肢AK的有效性和耐受性。對20例患者采用20%ALA水溶液，417nm藍光照射（能量10J/cm2），敷藥時間為1h，期間一側肢體給予加溫措施。在治療前、治療后1周、2個月、6個月檢測皮損數目和整體的改善情況。結果表明，在2個月和6個月后雙側皮損均有明顯改善，加熱側的平均皮損清除率顯著高于對照側，加熱側局部PDT不良反應較對照側明顯，但均能耐受。因此，ALA結合藍光治療AK安全有效，在ALA敷貼期間加熱皮膚可以提高肢端AK的PDT治療效果。

由于紅光的穿透性好，ALA與其聯合治療AK在臨床中應用的更為廣泛，已有大量的文獻證實其有效性。Buinauskaite[11]等在一項隨機對照臨床觀察中，評估了ALA-PDT治療頭面部AK的療效及副作用。他們選擇了38例經組織病理確診為AK的患者并分為兩組，20%ALA溶液患處局部封包4h后，左右側面部分別接受寬譜紅光照射（波長570～670nm，能量密度分別為70J/cm2或100J/cm2），每2周治療1次，共治療2次。治療結束后3個月、6個月進行療效評估，結果示不同照光劑量的兩組療效和副作用無明顯差異。70J/cm2組完全清除率分別為100%和92.1%，100J/cm2組完全清除率分別為92.1%和84.2%。由此可見，ALA聯合能量密度為70J/cm2紅光治療輕中度AK安全有效。Goldberg等[12]對88個AK皮損予以局部外用20%ALA乳劑, 給藥后4-8h進行紅光照射。治療后1年觀察隨訪,60%的AK皮損明顯消除, 在一年內未發現新的皮膚癌, 并證明了ALA-PDT是可以用于預防皮膚癌的一個有價值的選擇。Hong[13]的一項在關于觀察ALA-PDT治療中國AK患者療效的研究中，對42例患者的52處皮損采用20%ALA封包5h后，630nm紅光照射（能量密度100mW /cm2）30min。治療后1個月評估療效，皮損完全清除率為85.71%。未完全治愈的皮損接受第2-3次治療后最終被清除。治療結束后未出現瘢痕及色素沉著。

隨著透皮性更好的ALA凝膠與ALA貼片的問世，歐洲已有越來越多的學者關注其對AK的臨床療效。BF-200 ALA是當前西歐已上市的臨床上用于AK治療的PDT光敏劑。在一項BF-200ALA與MAL乳膏對比治療AK的多中心隨機單盲安慰劑對照試驗中，BF-200 ALA與MAL乳膏和安慰劑的應用比例為3:3:1。600例患者的頭面部皮損接受1次PDT，如3個月后皮損未消退，再重復治療。結果顯示，BF-200 ALA-PDT組患者治愈率優于安慰劑組(分別為78.2%和17.1%)，末次治療后3個月時皮損完全清除率分別為90.4%和37.1%。BF-200 ALA組治療終點完全清除率高于MAL乳膏組，分別為78.2%和64.2%[14]。在最近報告的一項隨機雙盲安慰劑Ⅲ期臨床對照試驗中，研究者對面部或頭皮輕中度多發性皮損AK患者94例進行BF-200 ALA-PDT療效觀察，PDT治療1次或2次（LED紅光，波長均635nm±9nm，能量37J/cm2，1次PDT治療后12周如皮損未消退，再重復治療1次)。BF-200 ALA-PDT組的治愈率顯著優于安慰劑(分別為90.9%和21.9%，P＜0.0001)，末次治療后皮損清除率分別為94.3%和32.9%[15]。

ALA貼片PDT不但簡單易操作，而且臨床證實其安全有效。Szeimies[16]等的兩個獨立隨機平行組(優效性試驗：ALA貼片PDT/安慰劑-PDT，非劣效試驗：ALA貼片PDT/冷凍）Ⅲ期研究中對ALA貼片PDT治療AK進行長期隨訪觀察，治療后每3個月隨訪觀察1次，共12個月。360例患者中316例患者完成了隨訪。單次治療后12個月時，ALA貼片PDT的療效仍顯示優于安慰劑-PDT和冷凍治療（P＜0.001），單一皮損的有效率兩個ALA貼片PDT組分別為63%和79%，冷凍組63%，安慰劑一PDT組為9%。且ALA貼片PDT組的復發率低于冷凍組，3l%的冷凍組皮損1年后仍有色素減退斑，而ALA貼片PDT色素減退為0和3%。

2.2MAL-PDT：MAL由于其親脂性較好,有更強的組織穿透力及組織特異性。其膏體濃度為160mg/g，封包應用后常聯合紅光治療AK。MAL目前在美國被批準治療光線性角化病, 在歐洲多個國家應用于非黑素瘤性皮膚癌。

Luiz[17]等對59名面部AK患者進行MAL-PDT治療觀察，皮損處外用MAL乳膏后封包2.5-3h后，使用紅光（632nm，37J/cm2）照射8min，12周后53名患者經過1次MAL-PDT治療，皮損達到完全清除，且色斑、毛細血管擴張、細紋等光老化癥狀也得以改善，其余6名患者由于皮損未完全清除接受了第2次MAL-PDT治療。一個解剖結構區域范圍內的PDT可選擇性破壞整個區域內的癌前期病變組織，因此對于多發性AK，MAL-PDT相對于其他治療方法具有更好的優勢，而且許多學者也發現PDT在治療AK的同時，也有助于改善光老化。韓國學者Bo-Kyung Kim[18]對10位多發性AK患者進行MAL-PDT治療觀察，經過3h的MAL乳膏封包后，使用37J/cm2紅光照射，分別在第0、4、16、20周進行治療，每次治療后使用UVA下的熒光顯像等對皮損的數量和形態進行評估，在治療前及第16周時分別取組織活檢對比治療前后的皮損病理變化。結果示所有患者治療結束后皮損有顯著改善，平均清除率為85.96%，組織病理學下顯示AK的不典型增生及基底細胞排列紊亂較前明顯改善。且光老化的癥狀從外觀上可見紅斑、皺紋、皮膚粗糙等好轉，組織病理學顯示毛細血管擴張、日光彈性組織變性減少，可見膠原再生。

2.3日光光動力( daylight photodynamic therapy，DLPDT）：近年來，由于DL-PDT光譜的可行型和治療的便攜性，越來越多的學者采用此方法治療AK，和傳統紅光效果類似，而且疼痛較小。但由于日光是需要合適的光線，會受到季節、天氣等因素影響，并非所有地區都適合。

DL-PDT多與MAL聯合治療。Wiegell[19]等在一項隨機多中心研究中，將145名患者頭面部的2768個皮損按嚴重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，觀察MAL-DL-PDT療效。結果示90min組和150min組的皮損反應無差異，Ⅰ級皮損平均消退率則高于Ⅱ級和Ⅲ級，分別為75.9%、61.2%和49.1%。因皮損分級判斷及皮損的預處理不同，不同中心的Ⅱ級和Ⅲ級皮損清除率差異較大。研究中還發現，在接受到有效光劑量＞3.5J/cm2的患者中，光劑量與治療反應率沒有相關性。由此可見，DL-PDT適用于治療淺表的或較薄的AK，照光時間減少至90min，并不會明顯降低療效。Rubel[20]等在一項多中心單盲隨機對照研究中觀察DL-PDT與傳統PDT在AK治療上的療效。100例AK患者的一側面部皮損采用DL-PDT，另一側使用傳統PDT，結果示治療結束12周后兩者的皮損完全清除率分別為89.2%和92.8%，96%的輕度AK經過DL-PDT治療后24周仍維持在完全清除狀態。且DL-PDT組疼痛程度低，患者更易耐受。可見DL-PDT與傳統PDT治療輕度AK療效相當，不良反應少，患者依從性好。

2.4PDT與其他方法聯合治療AK：雖然光動力治療已經取得了很好的效果，但是由于穿透性有限，有一些肥厚型皮損單獨使用PDT治療效果欠佳。因而聯合藥物或其他輔助設備可以增加治療深度，從而增強療效。

AFXL技術由于其微創性近年來越來越受到關注，許多學者嘗試將點陣餌激光或CO2點陣激光與PDT聯合以促進光敏劑吸收，從而提高PDT療效。Togsverd-Bo[21]對比AK區域治療中AFXL-PDT與傳統PDT的有效性和安全性。15例AK患者頭面部對稱性分布的皮損共212個，治療前所有皮損均予預處理刮除，一側頭面部皮損區域再予AFXL 微創處理，兩側PDT治療時均采用MAL乳膏敷藥3h后紅光照射，能量37J/cm2。在治療后3個月評估療效，AFXL-PDT側和單一PDT皮損完全清除率分別為88% 和59%。對于Ⅰ級AK，AFXL-PDT側皮損均完全消退，PDT側完全清除率為80%，同時，AFXL-PDT還可減少皮損復發和改善光老化。另有一項前瞻性隨機非雙盲試驗[22]也證實了AFXL-PDT的療效優于單一PDT。研究者將45名AK患者的271個皮損納入研究，在PDT前有23名患者的135個皮損先經過2 940nm點陣餌激光進行預處理，然后所有患者均行MAL-PDT治療，分別在治療結束后的第1、2、4周，第6、12月進行療效、不良反應及患者滿意度評估。結果示AFXL-PDT與單一PDT的皮損完全清除率分別為86.9%和61.2%，且AFXL-PDT對于治療Ⅲ級AK皮損更有優勢，與單一PDT組分別為69.4%和32.5%。AFXL-PDT組的皮損復發率低于單一PDT組（9.7%和26.6%），同時AFXL-PDT可以更明顯的改善光老化。AFXLPDT不良反應發生率較高，較易出現紅斑和色素沉著，但多為輕度的，患者容易接受。

國外有學者[23]將微針聯合PDT治療AK，發現與單一PDT治療對比療效增強不明顯，但對皮膚粗糙、膚色暗沉等光老化有所改善。我國傳統醫學梅花針叩刺預處理也可以增強ALA-PDT治療AK的療效，而不增加不良反應[24]。除此之外，也有研究者聯合PDT及藥物治療AK。Serra-Guillén[25]等觀察聯合MAL-PDT與5%咪喹莫特乳膏治療AK的療效，結果示聯合治療組的完全皮損清除率為37.5%，明顯優于單一PDT組和咪喹莫特組（10%和27%）。Martin[26]等報道將ALAPDT聯合5-FU治療3名老年AK患者，并與單獨ALA-PDT治療進行對比觀察，結果示前者療效更佳，且能減少癌變區域復發和最大程度上改善皮膚外觀。

3　展望

ALA-PDT或MAL-PDT現已經廣泛地應用于AK治療中，隨著光動力三要素中光敏劑、光源設備或新方案的推陳出新，治療方案也更趨成熟和完善。PDT不但能有效的去除AK皮損，同時對于光老化也有一定程度的改善，故相對于其他治療方法有很大的優勢。PDT聯合其他物理方法或藥物的綜合治療給患者帶來更優化的治療選擇。而如何選擇合適的光敏劑劑型、濃度、激光光源及參數、給藥方式、敷藥時間長短等，還需在我們以后的臨床和科研中不斷摸索，才能進一步完善治療方案，以確保在達到最好療效的同時將不良反應降至最低。

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編輯/張惠娟

Research progress in photodynamic therapy of actinic keratoses

QIU Meng,ZOU Xian-biao
(Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

Photodynamic therapy is a combinative treatment technology of photosensitizer and light which can destroy diseased tissue selectively. This therapy is more and more widely used in clinic because of its low toxicity and high selectivity and minimally invasive and repeatable treatment. In recent years, the technology of photodynamic therapy for actinic keratoses which is recognized as the precancerous lesions is becoming mature.The article reviews the progress of photodynamic treatment in actinic keratoses.

photodynamic; actinic keratoses; ALA-PDT; MAL-PDT

R758

A

1008-6455（2016）11-0119-05

解放軍總醫院臨床科研扶持基金，基金名稱：光動力療法對白念珠菌生物膜的抑制作用研究(2014FC-TSYS-1017)

鄒先彪，解放軍總醫院第一附屬醫院皮膚科主任，副主任醫師，博士；研究方向光動力療法、皮膚鏡圖像診斷、銀屑病、白癜風、性病等；E-mail:xbzou@126.com

2016-06-27

2016-09-25