黑色素瘤抗體治療研究進展

趙 輝 孫夢妍 王宇翀 薛春雨

黑色素瘤抗體治療研究進展

趙 輝 孫夢妍 王宇翀 薛春雨

黑色素瘤是一類起源于神經(jīng)嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的預(yù)后很差。近年來，免疫治療逐漸成為黑色素瘤治療的新方向，越來越多的免疫藥物被用于臨床治療。其中，對T細胞腫瘤免疫研究日益深入，多個有治療意義的T細胞調(diào)節(jié)通路位點和共刺激分子被發(fā)現(xiàn)，并被用于加強對黑色素細胞瘤的免疫反應(yīng)。本文就兩種單克隆抗體，即程序死亡分子1（PD-1）和抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），以及兩種共刺激分子OX40和4-1BB在近年的研究進展進行綜述。

黑色素瘤單克隆抗體共刺激分子

黑色素瘤是起源于神經(jīng)嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚，也可發(fā)生于眼、鼻腔、肛管直腸、淋巴結(jié)等組織。美國2014年黑色素瘤新發(fā)病例為76 100例[1]。盡管黑色素瘤發(fā)病率僅占所有皮膚類腫瘤的2%不到，但卻占了因皮膚類腫瘤死亡病例的絕大部分。在我國每年新發(fā)病例數(shù)約2萬，年增長率為3%～5%，雖然發(fā)病率較低，但死亡率極高。

標準的皮膚黑色素瘤治療包括腫瘤的擴大切除，以及前哨淋巴結(jié)活檢；若前哨淋巴結(jié)受累，則需進一步擴大手術(shù)范圍。對于原位深度浸潤的黑色素瘤以及已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，需要進行包括手術(shù)、免疫治療、化療甚至放療的綜合治療。對于晚期患者，在姑息性手術(shù)降低瘤體負荷的前提下，需綜合進行化療、放療以及靶向治療等[2]。

早期的黑色素瘤在正確的治療下有很高的治愈率[1-2]。但是黑色素瘤易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，成為影響黑色素瘤生存率的首要因素，也是治療的最大障礙。原位黑色素瘤的5年生存率為98%；當(dāng)出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為62%和16%。晚期的黑色素瘤尚無安全有效的治療藥物。免疫治療藥物的出現(xiàn)，給晚期黑色素瘤的治療帶來了新的轉(zhuǎn)機。

隨著人們對免疫系統(tǒng)的研究，越來越多的黑色素瘤免疫治療相關(guān)靶點被發(fā)現(xiàn)。其中，T細胞通路的研究最為廣泛，研制了細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡分子-1（Programmed Death-1，PD-1）等抗體。此外，共刺激通路OX-40（CD134）和4-1BB（CD137）的研究也為黑色素瘤的治療指引了新的方向。本文將對CTLA-4、PD-1以及共刺激因子OX-40、4-1BB在黑色素瘤治療中的研究進展進行綜述。

1 抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）

1.1 CTLA-4臨床前研究

T細胞的免疫應(yīng)答首先需要抗原提呈細胞（Antigen Pre-senting Cell，APC）提呈抗原，形成組織相容性復(fù)合物，與T細胞受體結(jié)合激活初始信號通路，在共激活因子的協(xié)作下，通過第二信號通路擴大信號。其中，T細胞上的共刺激分子CD28和APC細胞表面的CD80/CD86起著重要的調(diào)節(jié)作用。CTLA-4在T細胞抗原提呈后被釋放，作為重要的調(diào)節(jié)通路下調(diào)T細胞免疫應(yīng)答[3]。CTLE-4作為CD28的同系物，通過競爭性結(jié)合CD80而產(chǎn)生抑制信號，阻斷T細胞受體信號傳導(dǎo)至細胞核，下調(diào)T細胞免疫活性[4]。如果能阻止CTLA-4和CD80的結(jié)合，拮抗其對T細胞免疫的抑制，是否就能打破腫瘤的免疫耐受？有研究將抗CELT-4抗體用于各種腫瘤的小鼠模型，證明在接受抗CELT-4抗體治療后，腫瘤生長受到抑制，甚至部分得以治愈[5]。這給腫瘤治療帶來了新的希望，目前通過臨床評估的抗CTLA-4抗體有兩種：Ipilimumab和Tremelimumab。

1.2 CTLA-4的臨床研究

1.2.1 Ipilimumab

Ipilimumab是抗CTLA-4的人IgG1單克隆抗體，通過結(jié)合CTLA-4從而阻斷由CTLA-4產(chǎn)生的抑制信號[6]。早期的臨床試驗確定了Ipilimumab的治療劑量，并被FDA批準用于黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗，也是第一個因總生存期獲益而被FDA批準用于中晚期黑色素瘤治療的藥物。

初始階段Ⅲ期臨床試驗入組了676名已接受系統(tǒng)治療無效并廣泛轉(zhuǎn)移的晚期黑色素瘤患者，隨機分為Ipilimumab組（n=137）、Ipilimumab+gp100組（n=403）和gp100組（n=136），Ipilimumab的治療劑量為3 mg/Kg，3周為一個療程，共治療4療程。結(jié)果顯示，各組總的起效率分別為28.5%、20.1%和11%。盡管客觀上腫瘤控制率不高，但與對照組患者的生存率相比，接受Ipilimumab治療的患者生存率顯著提高[7]。2011年，一項Ⅲ期臨床試驗中，黑色素瘤患者被隨機分為兩組，Ipilimumab+dacarbazine和dacarbazine+安慰劑。3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，Ipilimumab+dacarbazine組的總體生存期為11.1個月，dacarbazine+安慰劑組為9.1個月[8]。可見Ipilimumab對中晚期黑色素瘤的治療有特殊的臨床意義。

Ipilimumab的免疫毒性作用被廣泛研究[9-10]，其毒副作用包括皮疹、瘙癢、內(nèi)分泌失調(diào)、腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、發(fā)熱、疲勞和肝細胞損傷。副作用通常在第2或者第3個療程出現(xiàn)，盡管這些副作用發(fā)生的具體機制目前尚未明確，但預(yù)測可能是Ipilimumab拮抗CTLE-4導(dǎo)致T細胞過度激活所致。通過使用免疫抑制劑，如類固醇、麥考酚酸酯等，能緩解此類副作用。類固醇通常在使用1周內(nèi)緩解免疫毒性癥狀，此后類固醇使用劑量可逐漸降低。以強的松為例，治療的起始劑量為0.5 mg/Kg，若發(fā)生嚴重的免疫毒性反應(yīng)，可將劑量提升至1～2 mg/Kg。當(dāng)癥狀得到緩解，緩慢減少強的松使用劑量。隨著類固醇使用劑量逐漸減少后可繼續(xù)進行Ipilimumab的治療。Weber等[11]發(fā)現(xiàn)，Ipilimumab的治療效果并未受到類固醇激素的影響而降低。

此外，還有數(shù)個進行Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者的長期隨訪研究，都證實了Ipilimumab能有效提升晚期黑色素瘤患者的存活率[12-13]。其中，Schadendorf的隨訪顯示有18%的患者生存時間達5～10年；Lebbe也觀察到了顯著的治療效果，5年生存率超過20%。

1.2.2 Tremelimumab

Tremelimumab是抗CTLA-4的人IgG2單克隆抗體，它的半衰期（22 d）比Ipilimumab更長（15.4 d）。但是，Tremelimumab目前尚未被FAD認證用于腫瘤治療。Ⅲ期臨床試驗表明，相比較達卡巴嗪、替莫唑胺等化療藥物，Tremelimumab并未顯示出明顯的優(yōu)勢，總體生存周期為12.4個月（化療組為10.7個月），但是其腫瘤緩解期較化療組更長[14]。

1.3 抗CTLA-4抗體作用機制

抗CTLA-4導(dǎo)致腫瘤消亡的作用機理尚未明確，可能與使用抗CTLA-4后引起的腫瘤T細胞浸潤相關(guān)[15]。此外，在瘤體中還發(fā)現(xiàn)了CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating Lymphocytes，TIL）水平的升高，這表明了不只是T細胞的浸潤，還有更多的免疫細胞被激活。TCR庫是判斷CD8+T細胞抗黑色素瘤細胞活性的潛在標志物，在使用抗CTLA-4抗體后檢測外周血能發(fā)現(xiàn)TCR庫的擴寬[16]。另外一種評估T細胞反應(yīng)的方法是檢測調(diào)控T細胞的CTLA-4水平。CTLA-4在瘤內(nèi)調(diào)控T細胞中亦有表達，Selby等[17]在鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4抗體減少了調(diào)控T細胞活性；同時，效應(yīng)T細胞水平則出現(xiàn)升高。這一T細胞亞型比例的變化可能導(dǎo)致了T細胞抗腫瘤能力的增強。抗CTLA-4抗體的作用可能還與其抗體親和力相關(guān)。與Fcγ受體親和力強的抗CTLA-4抗體在動物模型中表現(xiàn)出更強的抗腫瘤能力[18]，提示了Tremelimumab這種結(jié)合能力較弱的抗CTLA-4抗體的臨床活性可能較低。

2 程序性死亡分子-1（PD-1）

2.1 PD-1臨床前研究

PD-1結(jié)構(gòu)與CTLA-4相似，也屬于CD28超家族，是一種重要的T細胞免疫抑制因子。PD-1是一種擴膜蛋白受體，在TCR抗原提呈后上調(diào)表達。PD-1有兩種配體，PD-L1和PD-L2。T細胞激活后，在APC、巨噬細胞、T細胞、B細胞表面都能發(fā)現(xiàn)這兩種配體表達上調(diào)。其中，PD-L1也在包括黑色素瘤在內(nèi)的很多腫瘤細胞中表達[18]。PD-1和PD-L1的表達抑制T細胞免疫應(yīng)答，尤其是慢性感染和腫瘤所致的持續(xù)性抗原暴露[19]。當(dāng)PD-1和PD-L1被激活，PD-1細胞上的SHP-2出現(xiàn)脫磷酸作用，脫磷酸后的SHP-2抑制鄰近的T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致細胞因子產(chǎn)生減少，細胞毒性降低[20]。在浸潤于腫瘤中的調(diào)控T細胞、特異性CD8+T細胞中都發(fā)現(xiàn)PD-1的高表達[21-22]，使得細胞毒性CD8+T細胞減少了細胞因子的表達，PD-1+調(diào)控T細胞過度增殖又進一步降低了對腫瘤的免疫反應(yīng)。實驗室研究也發(fā)現(xiàn)，使用抗PD-1抗體阻斷PD-1通路能在多種腫瘤模型中增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的反應(yīng)[23]。

2.2 Nivolumab

第一種被檢測用于治療黑色素瘤的抗PD-1抗體是一種高親和性的人LgG4，命名為Nivolumab[24]。早期的Ⅰ期臨床試驗，納入了239名患者（黑色素瘤、腎癌、肺小細胞癌），其中94例黑色素瘤患者中有26位對Nivolumab出現(xiàn)有效應(yīng)答。用免疫組化分析了42例預(yù)處理的瘤體標本發(fā)現(xiàn)，17例PDL1-的患者未出現(xiàn)應(yīng)答，而PD-L1+患者中有36%出現(xiàn)應(yīng)答[25]。另一項有418名未進行過系統(tǒng)治療的黑色素瘤患者的隨機對照研究中，對比了Nivolumab（n=210）與達卡巴嗪（n=208），發(fā)現(xiàn)接受Nivolumab治療的患者有更好的治療效果與更高的生存率[26]。在進行中的一項隨機分組的非盲Ⅲ期藥物試驗中，入選患者為接受過免疫治療后的帶有BRAF變異的黑色素瘤患者，比較了Nivolumab與傳統(tǒng)化療藥物（達卡巴嗪或者聯(lián)合運用紫杉醇與卡鉑），發(fā)現(xiàn)Nivolumab的有效率（32%）高于化療藥物（11%）。FDA于2014年12月批準了Nivolumab用于經(jīng)過Ipilimumab或者BARF抑制劑治療后的黑色素瘤的后續(xù)治療。

2.3 Pembrolizumab

另一種抗PD-1抗體是Pembrolizumab，也是人源性IgG4，其靶點作用于PD-1、PD-L1和PD-L2之間的相互作用[8]。173例經(jīng)過至少2個療程Ipilimumab治療的不能切除或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者被納入研究，治療劑量分為2 mg/Kg（n=89）和10 mg/Kg（n=84），兩組的有效率均為26%。而其免疫毒性雖然被發(fā)現(xiàn)，但發(fā)生率和嚴重程度較抗CTLA-4抗體低。疲勞、瘙癢和皮疹是最常見的副作用，在兩組間比較并未發(fā)現(xiàn)副作用發(fā)生率的差別。FDA于2014年9月批準了Pembrolizumab用于經(jīng)過Ipilimumab或者BARF抑制劑治療后的帶有BARF變異的黑色素瘤的后續(xù)治療。

2.4 MPDL3280A

MPDL3280A是另一種已經(jīng)進入臨床試驗的抗PD-L1抗體，這種IgG1抗體被設(shè)計減小抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）。加入這種設(shè)計的原因是因為抗IgG4抗體加強ADCC，并可能導(dǎo)致PD-1相關(guān)聯(lián)的T細胞凋亡[27]。一項有41名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者納入的藥物試驗發(fā)現(xiàn)，29%患者觀察到明顯的療效，而沒有出現(xiàn)嚴重的毒副作用。通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1+的患者起效率為27%，PD-L1-患者的起效率為20%，可見MPDL3280A的起效并沒有特異性。一項更加深入的包含多項腫瘤的MPDL3280A臨床藥物試驗發(fā)現(xiàn)，相比較腫瘤細胞的PD-L1，腫瘤浸潤淋巴細胞的PD-L1表達與療效有更強的相關(guān)性[28]。同時，該研究還檢查了包括CTLA-4、TH1、CX3CL-1等多個基因位點產(chǎn)物，所有結(jié)果都指向一點共識，就是通過對治療前抗腫瘤免疫細胞的相關(guān)位點分析，將有希望克服腫瘤的免疫逃逸。

3 OX40

OX40是腫瘤壞死因子超家族（Tumor Necrosis Factor Receptors，TNFR）的一種，作為一種免疫協(xié)同刺激分子，只在淋巴組織表達，且主要表達于激活的CD4+和CD8+T細胞[29]。在涵蓋黑色素瘤在內(nèi)的固體腫瘤內(nèi)的浸潤免疫細胞中發(fā)現(xiàn)有OX40的表達[30]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過注射OX40激動劑，包括B16黑色素瘤小鼠在內(nèi)的多種腫瘤誘導(dǎo)小鼠都出現(xiàn)治療效果[31]。

一項包含黑色素瘤在內(nèi)的含30例患者的Ⅰ期臨床試驗，使用0.1 mg/Kg、0.4 mg/Kg和2 mg/Kg三種劑量的鼠抗人OX40激動劑，30例患者中有12例出現(xiàn)了包含至少一個腫瘤結(jié)節(jié)的瘤體萎縮，包括黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、膽管癌和尿道鱗狀細胞癌。試驗患者均未發(fā)生嚴重的毒副作用，輕度的疲勞和淋巴細胞減少是主要的副作用，在停藥72 h內(nèi)得到緩解[32]。

44 -1BB

另一種重要的T細胞協(xié)同刺激通路是4-1BB，原稱CD137，同樣也屬于腫瘤壞死因子超家族。4-1BB被激活后通過誘導(dǎo)Bcl2和BCL-x1來減少T細胞的凋亡[33]。在4-1BB激動劑注射后，能發(fā)現(xiàn)腫瘤殺傷T細胞細胞毒性以及自然殺傷細胞活性的增強，同時可觀察到CD8+T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，包括分泌干擾素γ，產(chǎn)生對腫瘤抗原的長期免疫記憶[34]。4-1BB同樣可見于腫瘤內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和造血細胞。內(nèi)皮細胞上表達的4-1BB通過與細胞間黏附因子1（IntercelluarAdhesion Molecule-1，ICAM-1）和血管黏附分子1（Vascular Adhesion Molecule-1，VCAM-1）的協(xié)同作用促進T細胞滲透入腫瘤[35]。臨床使用的抗4-1BB激動劑雖然未見報道，但是相信不久之后將會出現(xiàn)此類的藥物試驗。

5 小結(jié)

綜上所述，越來越多針對T細胞的抗腫瘤藥物被FDA批準用于黑色素瘤的臨床藥物試驗，相信這將會給中晚期的黑素瘤患者帶來新的治療方案。黑色素瘤的抗體治療仍有很多未解決的問題，如參加藥物試驗的患者極少被治愈；如何將藥物聯(lián)合運用；免疫藥物的安全性等。但是，這將是研究腫瘤與免疫之間的關(guān)系的一個良好機會，有望為黑色素瘤患者帶來新的希望。

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Research Progress of Antibody Therapy in Melanoma

ZHAO Hui,SUN Mengyan,WANG Yuchong,XUE Chunyu.Department of Plastic Surgery,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China. Corresponding author:XUE Chunyu(E-mail:xcyfun@sina.com).

Malignant melanoma;Monoclonal antibody;Costimulatory factor

R622

B

1673－0364（2016）06－0381－04

2016年4月22日；

2016年6月4日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.06.015

上海市科學(xué)技術(shù)委員會科研計劃項目（13JC1401403）；第二軍醫(yī)大學(xué)青年啟動基金課題（2013QN08）。

200433上海市第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院整形外科。

薛春雨（E-mail：xcyfun@sina.com）。

【Summary】Malignant melanoma is a kind of highly malignant tumor originated from neural crest melanin cells,prone to distant metastases,the prognosis of patients with metastatic malignant melanoma is poor.Immunotherapy in recent years gradually becomes the new direction for treating malignant melanoma,a growing number of immune drugs are used in clinical treatment.There has been a revolution in the clinical management of melanoma with the development of multiple antibodies that influence T cell regulatory pathways,including checkpoint inhibition and co-stimulation.In this paper,two monoclonal antibodies(PD-1 and CTLA-4),and two costimulatory pathways(OX40 and 4-1BB)were reviewed to describe the recent progress for treating melanoma.