生物節律的研究進展

叢乃霞 劉賀 梁少輝

生物節律的研究進展

叢乃霞 劉賀 梁少輝

總結生物節律研究方面的相關資料，分析生物節律機制、生物節律與時間醫學的關系以及生物節律與療養學的關系。重視并合理利用生物節律有利于疾病的轉歸，促進身體的康復，達到事半功倍的效果。

生物節律；療養學；時間；治療；研究

生物節律的理論性研究始于20世紀50年代初，其定義、類型及特征等基礎理論研究較多。從單細胞到高等動植物再到人類，所有生命活動均存在著按照一定規律運行的、周期性的生命活動現象，這種現象稱之為生物節律[1]。現代生物節律學(生物鐘、時律生物學、時間生物學)的發展已涉及生物醫學的各個領域，其中包括療養醫學。時律生物學對療養學的理論研究和實踐有重要的指導作用[2]。在療養學中深入研究人體生物節律和大自然各種因子的變化節律及二者間的關系，對探討療養因子的生理和治療作用機制，提高療養工作的質量和效果具有重要的意義和作用。

1 生物節律基礎研究概況

宇宙中的一個重要現象就是周期性振動，即節律性，它是以時間和空間的形式展現的，自然有自然的節律，生物有生物的節律，二者關系密切，相互影響[2]。人的健康狀況和發病均與機體生物節律正常與否有關。

1.1 生物節律的產生機制生物和人體生命活動周期性變動的規律，被人們統稱為生物節律，生物節律系統包括生物節律系統輸入、系統中樞和系統輸出，產生機制為一系列稱為節律基因的轉錄和轉錄后調控所產生的分子振蕩引起，機體內各種不同水平的生命活動均按一定時間順序、周而復始節律性發生變化[3]。目前認為對生物節律的形成有重要作用的因素是光和時間，研究認為正是CLOCK/BMAL 1異二聚體通過調節和控制下游的鐘控基因，使其呈現節律性表達，從而使生物節律的節律信號得以輸出[4]。在分子調控理論方面，機體內轉錄-翻譯水平的正負反饋環路使生物節律基因的mRNA及相應的蛋白表達水平呈現節律性振蕩，形成機體生理及行為等的晝夜節律模式[5]。同時發現生物鐘新基因和新調節機制生物鐘在醫療保健、醫藥領域的應用，發現新鐘控基因和鐘控生命的過程。所以，對人體健康的評價要考慮生物學和社會的節律之間的關系和作用以及人體內生物節律的變化。

1.2 生物節律的分類方法科學家們發現人體內存在著三個不同的生物節律——體力、情緒、智力，三節律密切關聯，相互影響[6]。根據科學家的研究證明[7]，還有日節律、星期節律與人在一天、一周中的生物機能變化有著時間周期的不同，根據變化周期的長短不同，生物節律可分為高頻、中頻和低頻。高頻即周期低于一天，如心動周期、呼吸周期等以每分鐘為單位；中頻即周期以每日為單位即日節律，如血細胞的數量、體溫的波動、血壓的變化、細胞分裂以及體內某些激素的分泌周期等很多生理活動都有日節律；低頻即以月為單位，如月經周期。其中的日節律就是人們常說的生物鐘，是最重要的生物節律。可見在人體內存在各種不同持續時間的生物節律，由微秒到數年。

1.3 生物節律對機體的影響生物節律對機體的影響十分廣泛，人的生理功能正常與否和生物節律有關，主要表現在體溫、行為模式上。體溫、脈搏、呼吸、血壓、激素、酶、血液和組織細胞內的生化反應等均有節律性變化，基因功能活動也呈節律性。生理狀態下的日節律調控機制(如倒時差、季節性生理變化)以及病理狀態下的日節律的變化機制(如心血管疾病、精神疾病等)均有重要的理論價值、臨床價值和治療價值[4]。在生理狀態下，生物鐘可通過眼睛的特殊光感受器感受晝夜的光強度變化再經由視網膜達到下丘腦通路傳入，對人的體能變化、精神活動和情緒波動等都會有影響[8]。可見各類生理功能的節律在于保證機體健康的生命活動和正常的工作勞動能力，當生物節律發生紊亂，人就會患病，要盡最大努力去調節反差智力、情緒和體力[9]。

2 生物節律與時間醫學的關系

由于人體生物節律的存在，各系統器官直至組織細胞在不同時間，對外界環境的各種理化學因子的敏感性、反應性是不同的，因此在臨床中更好地運用生物節律，使時間生物學在精準個體化醫療中發揮重要作用。

2.1 生物節律與療養時間的關系機體對外界環境的適應與每日季節的生物節律密切相關。當人們由原居住地到療養地去療養時，伴隨地理環境和氣候的變化，特別是作為生物節律基礎的光輻射、地磁場、電磁場的改變，機體必須適應環境變化。健康人對上述變化可代償性調節，以適應新的地理環境，但對于康復病人這類自然條件的變化可起到超負荷作用。所以，機體為適應改變了的氣候，在生物節律的變化方面可分為失同步階段、不穩定的同步階段、穩定的同步階段的三個階段調節。生物節律的季節性變化在療養工作中更應重視，大多數病人的各類生理功能在秋冬季逐漸出現最大的時間性失諧，后備功能明顯下降，免疫功能下降，因此應根據療養員的季節性生物節律的變化，確定合理的療養時間。

2.2 生物節律與疾病發作時間的關系生物節律機制理論的研究發現，生物節律中樞及外周節律基因的表達異常可引起腫瘤、心肌疾病、2型糖尿病等[5]。研究證實：Clock突變小鼠顯示高血糖及低胰島素血癥[10]，Clock的突變引起2型糖尿病及心肌疾病[11]，PER2的缺失與神經性疾病阿爾茨海默病相關[12]，這些研究揭示了生物節律在行為、代謝及認知等疾病方面的重要性。大量的臨床研究資料表明心腦血管系統功能以及心腦血管疾病的發病過程均表現出時間生物學的規律，即存在著近日節律的特征[13-14]。在正常人群無論是成人，還是兒童乃至新生兒，其心功能、心肌收縮力、腦血流速度、血壓、心率、心電圖等變化均存在著近日節律[14]。當在疾病狀態下，如心肌梗死、心猝死、腦血栓形成、腦出血等，也表現出近日節律的特點[15]。喘哮：通常發生在04：00—06：00。在這一時間段哮喘的發作率是其他時間的100倍，部分原因是人體在早上對腎上腺素的敏感性較高，容易引起支氣管變窄。牙疼：通常發生在03：00—08：00。牙疼在這段時間的發作率是其他時間的兩倍，醫學教授斯莫蘭斯基說，這也許和腎上腺皮質醇夜間分泌降低，抗炎作用減弱有關。焦慮癥：通常發生在15：00—18：00。研究發現，恐懼癥、焦慮癥、抑郁癥等心理疾病在下午至晚上這段時間會加重。每天做些讓心靜下來的康復治療，能在一定程度上避免。

2.3 生物節律與藥物治療時間的關系生物鐘研究能夠闡明人類疾病發生和人體對藥物代謝調節的時間特異性分子機制，進而為不同患者提供最佳的用藥時間，這也是時間治療法的研究范疇[16]。研究分析還揭示了許多與疾病相關的基因和藥物靶向的基因也呈現轉錄振蕩[17]。在疾病治療過程中，選擇正確的給藥時間，既可以提高藥效，還可以降低或減少、減輕藥物的副作用，即提出時辰藥理，是研究與時間相關的機體對藥物的反應，包括藥理效應與毒性、藥物代謝動力學和生物利用度等隨時間發生變化的規律[18-19]。包括時間生物學最為典型的臨床應用是腫瘤的時間治療學，它是時間生物學和細胞生物學相結合在臨床應用上的成功范例[20-22]。選擇時辰給藥系統最大的優勢是能使藥物在需要時釋放，解決一些抗癌藥的毒性較大，在常規制劑和緩釋制劑中存在很多不安全問題[23]。

2.4 生物節律與療養因子應用時間的關系當人們生活在晝夜交替的自然環境中時，其近似晝夜節律總是與環境的晝夜節律同步，即其節律的峰值和谷值總是穩定地出現于環境晝夜節律的特定時相上，這些“授時”作用因素對機體的節律有調制性影響，才使得機體節律環境晝夜節律同步[9]。療養期間合理應用自然療養因子和人工物理因子就是達到生物節律正常化目的。生物鐘是生命對地球以24 h為周期的環境變化長期適應而演化的內在計時機制[19]，在療養學方面已建立了時間礦泉療法，同一礦泉療法在不同時間應用，可導致不同性質的反應，對心肌供血不足患者早晨進行礦泉浴療可加強交感神經系統的功能，在中午進行治療則加強副交感神經系統的功能。因此，利用上述療養因子與機體的生物節律同步化，發揮這些因子對人體的信息和能量的轉換作用，可調節能量水平和各系統器官的功能[2]。

2.5 生物節律與中醫養生時間的關系我國第一部醫學著作《黃帝內經》中，我們的祖先已經認識到了生物鐘現象及其規律，也對人體生理活動和病理過程的日周期、月周期和年周期性變動作了較為系統的闡述[24]。“子午流注”理論與祖國醫學“天人相應”的基本理論[25]，在療養實踐中加以運用，收到良好的療養效果，并將其運用于療養實踐當中。古代醫家將人體氣血的運行比作水流，而且按照一日十二時辰的陰陽消長情況，以“井(所出為井)、滎(所溜為滎)、輸(所注為輸)、經(所行為經)、合(所入為合)”的由小到大、由淺入深的運行特點，有規律地循行于十二經脈之中。據此創立的“子午流注”針法，定時開穴，調和陰陽，以糾正機機體氣血的偏盛偏衰，為時間生物學治療疾病提供了科學依據[26-27]。《黃帝內經》在關于養生長壽的理論中首要提到“法于陰陽，和于術數……度百歲乃去”。因此在不同的季節，不同的月份，甚至在一天中不同的時段時辰，都存在著“天人相應”這些節律影響著機體的氣血盛衰，經絡流注以及臟腑強弱天人相應的整體觀，是中醫養生理論的基本觀點之一[28]。

3 生物節律在療養中的應用

3.1 應用療養因子達到調節生物節律的作用自然界中一切運動變化，必然直接或間接地影響人體的生理功能和病理變化。在生物鐘對相關疾病調控方面，韓芳等人研究一系列疾病[29-35]，在各種環境下應有生物鐘調節生物晝夜節律的變化，取得良好效果。因此，在制訂療養計劃時，應根據療養員的季節性生物節律的變化，確定合理的綜合應用療養因子的內容、強度、劑量和時間。療養期間利用優美的地理自然環境，利用山地、海濱等新鮮空氣，陽光充足的條件，按照時間生物節律展開日光浴、海水浴、森林浴，這些自然條件都能增進機體的抵抗力，促進新陳代謝，有益于生物鐘調節，促進機體的健康和疾病的康復。

3.2 制訂療養活動達到調節生物節律的作用療養期間首先了解療養員的生物鐘規律，根據規律制訂療養計劃；其次，教會療養員充分利用生物鐘規律的高潮期，增加療養活動，而在低潮期或臨界期，則要善于自我控制和調節；最后在疾病療養中運用日節律和時辰藥理作用，科學合理安排療養活動，調節生物鐘基因，通過基因改造治療遺傳病是一條新的醫療途徑[21]。生物節律尤其人體節律也是時間護理的核心，療養期間提高臨床護理和護理管理措施的時間科學性[36]。同時將祖國醫學天人相應的基本理論，在療養醫療實踐中加以運用，如適應四時氣候療養，遵循冬南夏北擇養原則，順四時，適寒暑，春夏養陽，秋冬養陰，就可以預防或減少疾病，增進健康[37]，就能收到良好的療養效果。

3.3 加大特殊環境人員的生物節律調節在特殊環境(如極地環境、長期潛航、航天飛行、超強度訓練、夜班工作及乘飛機作跨時區旅行后等)中，環境節律的相位發生改變，是時間生物節律調節的一個重要方面。環境諸因素中，對于輪班制工作、時差飛行、極地環境對人體節律的影響，日本學者進行了較為系統的研究發現會出現夜班工作負效應及對時差綜合征。經研究在諸多呈晝夜節律性變動的環境因素中，查明特殊環境條件，采取外源性晝夜節律同步因子進行調節[38]。光線經視網膜達到下丘腦傳導路，作用于視交叉上核，對其振蕩節律的相位發生調制性影響，進而影響全身各機能系統的活動節律，使之與環境節律同步[39]。根據特殊環境的需要，人員選材要考慮生物節律基因選材。在國外，美軍已開展節律基因與潛艇人員選材的相關性研究[40]。在同樣的外界環境下，節律振幅的大小主要是由節律基因控制的[41]，節律重調能力除可通過后天改變，療養環境和訓練也可獲得[42]。

相信隨著科學技術的迅猛發展，對生物節律不斷的深入研究和應用，其理論日趨完善，在各方面的作用也日顯突出，已經認識生物節律的調節對人體的每一項生理功能均表現出高度的精密與穩定，如何將對生物節律在各個方面的研究歸納吸收，綜合應用于療養事業，則是我們不可忽視的方向，也必須提高認識，使生物節律在療養醫學上的應用邁上一個新臺階。

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The paper summarizes related data of biological rhythm research，analyzes biological rhythm mechanism，the relationship between biological rhythm and chronomedicine，and the relationship between biological rhythm and convalescent medicine.It emphasizes and rationally utilizes biological rhythm turnover for diseases and promotes health recovery that can reach double results with half the work.

Biological rhythm；Convalescent medicine；Time；Treatment；Research

2016-06-17)

1005-619X(2016)08-0809-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.08.010

066104中國煤礦工人北戴河療養院