淋巴管內皮祖細胞標志物的研究進展

孫一宇　戴婷婷　綜述　李圣利　審校

·綜述·

淋巴管內皮祖細胞標志物的研究進展

孫一宇戴婷婷綜述李圣利審校

【摘要】淋巴管內皮祖細胞是淋巴管新生和再生的起點，分化成的淋巴管內皮細胞構成了淋巴管網絡的基本框架。隨著淋巴管新生和再生研究的深入，淋巴管內皮祖細胞在其中發揮的作用得到越來越多的關注。淋巴管內皮祖細胞已成為當前的研究熱點之一，我們就其標志物的相關進展進行綜述。

【關鍵詞】淋巴管內皮祖細胞標志物分子機制

淋巴管內皮祖細胞（LEPCs）或淋巴管內皮前體細胞目前尚無明確定義，被認可的LEPCs主要有兩種類型：一是在胚胎發育期（E9.5～E12.5），主靜脈內皮上表達Prox1的內皮細胞[1]；二是出生后在骨髓、外周血、臍血中表達CD34+、CD133+和VEGFR3+的細胞[2]。在LEPCs向淋巴管內皮細胞分化的過程中，其形態和標志物變化很大，這些標志物在不同部位、不同時間呈現強弱不同的表達，介導著不同的信號傳導，對LEPCs的分化和遷移起著重要作用。現對一些主要的標志物及其對LEPCs的影響進行綜述。

1　Prox1

Prox1（Prospero-related homeobox transcription factor 1，即果蠅prospero同源異形盒蛋白1）是一種同源轉錄因子，存在于細胞核內，由位于染色質上q32.2～q32.3區域的Prox1基因編碼，分子量為83.2 KDa[3-4]，在中樞神經系統、晶狀體、心臟、肝臟、胰腺等組織中均有表達，但在脈管系統中的表達僅限于淋巴管內皮細胞[5]。在9.5 d的小鼠胚胎和6～7周的人胚胎內的主靜脈前側內皮細胞中Prox1開始表達，并持續終生[6-7]。

Prox1是LEPCs分化的調控開關[6，8]。Wigle等[7]發現，在敲

此外，Prox1對LEPCs的數量也具有調控作用。Srinivasan 等[11-12]的研究發現，Prox1的數量對LEPCs的數量和淋巴靜脈瓣的形成都會產生影響。研究顯示，Prox1雜合的小鼠胚胎（Prox1+/-）中LEPCs的數量明顯少于野生基因型（Prox1+/+）的小鼠胚胎，且在胚胎中未見淋巴靜脈瓣的形成。其原因可能為某種轉錄因子以一種劑量依賴型的方式與Coup-TFⅡ/ Prox1復合體相競爭，從而實現對Prox1表達的負性調節，進而導致主靜脈內產生的LEPCs數量減少。

過去認為，Prox1的活性對LEPCs的分化起調控作用，但對其遷移卻無影響[7]。而研究發現，在Prox1-/-的小鼠胚胎內LECPs沒有進一步分化，而且也沒有定向的遷移和出芽，從反面證明了其對出芽有影響[6]。現在有實驗證實，其對主靜脈和節間靜脈處的LEPCs的出芽都有影響[1，13]。最新發現的Prox1-Vegfr3反饋回路解釋了淋巴管內皮細胞的定向遷移及數量調控的問題，顯示在胚胎前主靜脈的背外側間質中，VEGF-C的分泌較其他地方更多，VEGF-C通過與VEGFR-3的結合觸發了反饋回路使得此處的Prox1的表達維持穩定，進而保證了LEPCs數量及其后的遷移[14]。

2　LYVE-1

LYVE-1（Lymphatic vessel hyaluronan receptor-1，即淋巴管透明質酸受體-1）是一種表達在細胞膜上的由322個氨基酸殘基組成的Ⅰ型完整跨膜糖蛋白受體[15-17]。LYVE-1被認為是目前最特異的淋巴管內皮細胞標志[18-19]，已有實驗證實LYVE-1表達在多種不同組織來源的淋巴管內皮細胞上[6，20-22]，同時有研究發現，LYVE-1亦表達于腫瘤、炎癥組織中巨噬細胞的一個亞群內和肝臟、脾臟血管竇內皮細胞內[23-24]。LYVE-1是最早表達在LEPCs上的標志物，在小鼠胚胎第9天即可檢測到其表達[9，25]，其意義可能在于使 LEPCs接受誘導信號并向淋巴管內皮方向分化[6]，但具體功能目前尚未明確。因為在缺少LYVE-1的小鼠(LYVE-1-/-)身上并未發現任何有關淋巴管發育方面的異常[26]，推測LYVE-1可能與透明質酸的轉運和細胞黏附相關[20，27]。

3　Podoplanin

Podoplanin（腎小球祖細胞表面蛋白）是Ⅰ型跨膜唾液黏蛋白樣糖蛋白，分子量為38 KDa。Podoplanin并不是淋巴管內皮細胞的專屬標記物，在腎小球足突細胞、成骨細胞、骨細胞、基底角質化細胞、脈絡叢上皮細胞、胸腺Ⅰ型上皮細胞、肌上皮細胞、皮脂腺貯備細胞、前列腺的成肌纖維細胞、卵巢粒層細胞、濾泡樹突狀細胞和肺泡Ⅰ型上皮細胞上均能見到局部表達，但尚未發現在血管內皮上的表達[28-30]。Podoplanin 在11.5 d的小鼠胚胎主靜脈內皮細胞中開始表達，隨后在Prox1+的LEPCs中表達，且主要表達在腔內壁，極少表達在腔外壁、腔側壁及胞質細胞器內[31-32]。

Podoplanin是一個區分LEPCs是否出芽的重要標志，只有在Prox1+LEPCs完全離開主靜脈時才會表達[13，33]，這部分細胞會進一步形成淋巴囊，而留在原位的Prox1+Podoplanin--LEPCs則會形成淋巴靜脈瓣[11]。其表達機制尚未研究清楚。

Podoplanin在淋巴囊與主靜脈分離上起重要作用，能與血小板上的CLEC2受體結合，引起血小板的聚集和活化，進而使得兩者分離[34-38]。實驗發現，LEPCs末期（約E12.5），在淋巴囊與主靜脈結合處表達Podoplanin的LEPCs會與血小板結合并引起血小板的聚集和活化，聚集的血小板直接封閉孔洞或是間接地釋放血管收縮物質亦或是釋放生長因子產生壁細胞，從而實現淋巴囊與主靜脈的分離。

某些病理條件下，由骨髓分化來的Pod+細胞通過轉分化而表達Prox1，且功能與LEPCs相同，并參與淋巴管的發育[39]。

4　VEGFR-3

VEGFR-3（Vascular endothelial growth factor receptor 3，即血管內皮生長因子受體3）是VEGF受體家族成員，由一組結構上相關的絡氨酸激酶構成，包括了7個免疫球蛋樣結構域（其中第五個Ig結構域被二硫鍵所替代）、一個跨膜結構域及一個中斷激酶結構域。在小鼠胚胎E8.5，VEGFR-3開始表達，且幾乎在所有內皮細胞上都表達，但當淋巴系統開始分化時，其表達就限制在了淋巴管內皮細胞上了[1]。近年來發現，在骨髓、肝竇等器官的有孔毛細血管內皮及人惡性腫瘤的新生毛細血管內皮上也有表達[40]。

VEGF-C在誘導淋巴管新生及再生方面的作用已得到廣泛證實，作為其特異受體的VEGFR-3與VEGF-C間形成的信號傳導途徑對LEPCs的遷移至關重要[32，41]。在信號通路中，VEGFR3與下游的ERK與P13K結合，從而在指導LEPCs從受限制的主要靜脈區域出芽遷移發揮重要功能[42]。在VEGF-C-/-的小鼠胚胎內，LEPCs不能從主靜脈中分離，VEGF-C+/-的小鼠發生了淋巴管發育不良和淋巴水腫[43-44]，而當VEGFR-3過度表達時又會發生選擇性的淋巴管增生[45]。Srinivasan等[11]發現，在淋巴靜脈瓣上的內皮細胞不表達VEGFR3。另外，VEGFR-3與Prox1形成的反饋回路則對LEPCs的定向遷移起到調控作用[14]。

Li等[46]利用PEI-alginate（聚乙烯亞胺-海藻酸鈉）納米微粒攜帶VEGFR-3的siRNA，將其導入到CD34+、VEGFR3+的內皮祖細胞中，從而抑制VEGFR-3 mRNA的表達，結果發現細胞不能分化成淋巴管內皮細胞，而且細胞的擴增、遷移等都受到嚴重抑制。因此，VEGFR3可以作為LEPCs的一個標志。研究顯示，在去除了配基結合區域（LBD）的VEGFR-3小鼠胚胎內，LEPCs可以形成淋巴囊但卻沒有進一步的淋巴管新生，而在絡氨酸激酶失活的小鼠胚胎內連淋巴囊都不能形成[47]。表示LEPCs形成淋巴囊主要是受VEGFR-3絡氨酸激酶的影響而非配基結合區，推測VEGFR-3的絡氨酸激酶還可以被其他物質激活，進而形成淋巴囊。

5　CD34

CD34抗原是一種階段特異性白細胞分化抗原，是分子量為105～120 KDa的高度糖基化Ⅰ型跨膜蛋白，選擇性表達于人類造血干細胞（Human stem cell，HSC）、祖細胞（Progenitor cell，PC）和血管內皮細胞表面。CD34+細胞是非均質性的細胞群，既含有造血干細胞，也存在不同分化階段的各系造血祖細胞，并隨著造血細胞逐漸成熟，CD34的表達量逐漸減少，直至消失[48]。

CD34是一種造血干細胞的標志，大量研究顯示CD34+細胞中包含能分化成內皮細胞的祖細胞[49-52]，VEGFR3可以作為淋巴管內皮細胞的主要標志，CD133也是造血干細胞或祖細胞的一種標志，因為成熟的內皮細胞不表達CD133。所以，CD34+共表達VEGFR-3和CD133的細胞中很有可能就包含了LEPCs。Salven等[2]將CD34+、VEGFR-3+的胎肝和臍帶血細胞在內皮細胞培養基中培養，產生了單層內皮細胞，這些細胞表達了多種淋巴管內皮細胞的表面標志，如LYVE1和Podoplanin。相關研究也進一步證實了這群細胞參與了淋巴管新生[53-54]。在骨髓及外周血中也分離出了同樣的細胞，并且都具有淋巴管內皮細胞相同的功能[2，55]。Tan等[56]利用人臍帶血細胞得到了同樣的結果，并且發現VEFGC/VEGFR-3信號通路介導了這群細胞的分化。Nguyen等[57]通過培養人臍帶靜脈內皮細胞中CD34+、CD133+的祖細胞，并與人真皮淋巴管內皮細胞相比較，發現兩者在基因與功能上有許多相似之處，即CD34+、CD133+的細胞很有可能就是LEPCs。眼部的大部分組織中均表達LYVE1，其中約有30%的細胞同時表達CD34 和Sca1，這部分細胞被認為可能是眼部的LEPCs[58]。

6　其他

Schoppmann等[59]發現，CD14+、VEGFR3+、CD31+、VEGFR-2+的單核細胞，在淋巴管新生的過程中具有高度發育可塑性，推測其可能為LEPCs。

單克隆抗體D2-40是淋巴管標志物，是一種相對分子質量為40 KDa的氧連接型唾液酸糖蛋白，經過組織超微結構和其他淋巴管標志物證實，只存在于淋巴管內皮細胞上。但目前文獻較少，其特異性尚需進一步證實[60-61]。

CD133屬于細胞膜蛋白超家族成員，為一個含有865個氨基酸的糖蛋白。研究顯示，CD133是干細胞的特異標記分子，作為干細胞和前體細胞表面特征分子被廣泛報道，如內皮前體細胞[62]。已經有許多實驗從CD133+的細胞中分離培養出了LEPCs[2，56，63-64]。

NRP-2（Neuropilin-2，即神經纖毛蛋白-2）是一種跨膜非酪氨酸激酶的糖蛋白，其短胞質域限制了信號傳導能力。在脈管系統中，NRP-2的表達限定在淋巴系統，在靜脈只有微量的表達。在LEPCs上，NRP-2作為VEGFR-3的協同受體調控LEPCs的正常出芽，但具體機制不明[65]。

近年來，越來越多關于LEPCs的研究已應用到了上述標志物，但各種標記物仍有許多局限和不足，比如Prox-1因表達在細胞核，所以并不能成為研究LEPCs理想的標記物，目前是將它和其他標記物聯合作免疫組織化學雙染來提高識別LEPCs的特異性。但卻存在著耗時、耗力、耗經費，相互影響，可能出現人為誤差等缺點；而VEGFR-3特異性不夠強，其在創傷愈合后新生毛細血管內皮也出現表達。介于現階段實驗條件及理論的限制應用，比較可靠的標志物主要為Prox1、Podoplanin和LYVE-1。在應用特異性標志物的基礎上，與其他內皮標記因子協同作用，根據表達的強弱及LEPCs的形態學特點來確定LEPCs才是真正可靠的。

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【中圖分類號】R551.2

【文獻標識碼】B

【文章編號】1673－0364（2016）03－0195－04

doi:10.3969/j.issn.1673-0364.2016.03.015

作者單位：200011上海市上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科。

通訊作者：李圣利（E-mail：drlishengli@sina.com）。除Prox1基因的小鼠胚胎中淋巴管完全缺失，而且胚胎在14.5 d時全部死亡；同時還發現，其內皮細胞沒有表達淋巴管內皮特異性標志，而是維持血管內皮的表型[9]。另有研究顯示，Prox1的過度表達使其他血管內皮細胞的標志物表達受到抑制，而淋巴管內皮細胞特異標志物 （如VEGFR-3和Podoplanin）的表達卻被上調，表明在正常情況下Prox1使LEPCs得以維持其特異性，并防止其向其他細胞類型分化[8，10]。

收稿日期：（2016年2月3日；修回日期：2016年3月25日）

Advances in Lymphatic Endothelial Progenitor Cell Markers

SUN YiYu,DAI Tingting,LI Shengli.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200011,China.Corresponding author:LI Shengli(E-mail:drlishengli@sina.com).

【Summary】Lymphatic endothelial progenitor cell(LEPC)is the origin of lymph-vasculogenesis and lymph-angiogenesis. Lymphatic endothelial cell differentiated from LEPC constructed the framework of the lymphatic network.With the deepening of lymph-angiogenesis and lymph-vasculogenesis research,the role of lymphatic endothelial progenitor cell has attracted more and more attention.How to identify lymphatic endothelial progenitor cell has become one of the research focus.In this paper,the research progress of cell markers on LEPCs was reviewed.

【Key words】Lymphatic endothelial progenitor cell;Markers;Molecular mechanism