右旋美托咪啶對(duì)丙泊酚靶濃度控制輸注的有效靶濃度的影響

作者單位：525200 高州，廣東省高州市中醫(yī)院麻醉科

右旋美托咪啶對(duì)丙泊酚靶濃度控制輸注的有效靶濃度的影響

莫志偉

【摘要】目的觀察不同單次負(fù)荷劑量的右旋美托咪啶(DXM)對(duì)丙泊酚靶濃度控制輸注(TCI)時(shí)使患者意識(shí)消失的半數(shù)有效濃度(EC50)的影響，探討復(fù)合應(yīng)用兩者的安全性。方法選擇擇期于全身麻醉下行腰椎間盤摘除術(shù)的患者80例為研究對(duì)象。將患者隨機(jī)分為D0.25、D0.5、D0.75及D0組各20例，在進(jìn)行丙泊酚TCI誘導(dǎo)前15 min內(nèi)采用雙盲法分別單次緩慢靜脈泵注生理鹽水及不同劑量的DXM(0.25、0.5、0.75 μg/kg)，丙泊酚起始血漿靶濃度為3.2 mg/L，根據(jù)患者意識(shí)消失情況采用序貫法決定下一例的丙泊酚TCI血漿靶濃度，各相鄰靶濃度之比為1∶1.25。監(jiān)測(cè)給藥前、后患者的血壓、心電圖、心率、脈搏血氧飽和度(SpO2)等指標(biāo)。采用加權(quán)均數(shù)法計(jì)算使患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50及其95%可信區(qū)間(95%CI)。記錄各組不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果D0組使患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50為3.02 mg/L，95%CI為2.71～3.39 mg/L；D0.25組的EC50為2.88 mg/L、95%CI為2.64～3.15 mg/L；D0.5組的EC50為1.73 mg/L、95%CI為1.57～1.91 mg/L；D0.75組的EC50為1.41 mg/L、95%CI為1.28～1.55 mg/L。4組EC50比較的Z值為13.424，P<0.01。各組的EC50均明顯低于D0組(P<0.01)，D0.25組至D0.75組的EC50逐漸減小。4組患者均無出現(xiàn)一過性血壓升高，心電圖及SpO2均平穩(wěn)。D0組、D0.25組均無患者出現(xiàn)低血壓及心動(dòng)過緩。D0.5組靜脈泵注DXM后1例出現(xiàn)低血壓，2例出現(xiàn)心動(dòng)過緩，使用丙泊酚TCI后2例出現(xiàn)低血壓，2例出現(xiàn)心動(dòng)過緩。D0.75組靜脈泵注DXM后5例出現(xiàn)低血壓，3例出現(xiàn)心動(dòng)過緩，使用丙泊酚TCI后5例出現(xiàn)低血壓，3例出現(xiàn)心動(dòng)過緩，D0.5、D0.75的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于D0組和D0.25組(P均<0.008)。結(jié)論單次靜脈泵注DXM能降低丙泊酚TCI時(shí)使患者意識(shí)消失的EC50，且隨著DXM用量的逐漸增加，EC50也逐漸降低，但低血壓和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，相對(duì)于其它劑量的DXM，0.25 μg/kg劑量更安全。

【關(guān)鍵詞】右旋美托咪啶；丙泊酚；劑量效應(yīng)關(guān)系；序貫法

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.02.008

通訊作者，莫志偉，E-mail：13929736860@139.com

收稿日期：(2014-08-31)

Effect of dexmedetomidine on effective target conncentration of target-controlled infusion of propofolMoZhiwei.DepartmentofAnaesthesiology，GaozhouCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine，Gaozhou525200，China

Correspondingauthor,MoZhiwei,E-mail：13929736860@139.com

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of different single loading doses of dexmedetomidine (DXM) upon half-effective concentration (EC50) when patients lost consciousness during target-controlled infusion (TCI) of propofol and discuss the safety of combined application of DXM and propofol. MethodsEighty patients undergoing lumbar diskectomy under general aneasthesia were selected in this study and randomly divided into D0, D0.25, D0.5 and D0.75 agroups (n=20 for each group). At 15 min before induction of propofol TCI, single intravenous infusion of normal saline and different doses of DXM (0.25, 0.5, 0.75 μg/kg)were conducted using double blind method. Initial target plasma concentration of propofol was 3.2 mg/L. Based upon the situation of loss of consciousness, the target plasma concentration of propofol TCI was determined by sequential method. The ratio of two consecutive concentrations was 1∶1.25. Blood pressure, electrocardiogram, heart rate and pulse oxygen saturation (SpO2) were monitored before and after medicine administration. EC50 and 95% confidence interval (95%CI) of propofol TCI when patients lost consciousness were calculated by weighted average method. The incidence of adverse events in all groups was recorded. ResultsIn D0 group, EC50 was 3.02 mg/L and 95% CI was 2.71-3.39 mg/L when patients lost consciousness, EC50 2.88 mg/L and 95% CI 2.64-3.15 mg/L in D0.25 group, EC50 1.73 mg/L and 95% CI 1.57-1.91 mg/L in D0.5 group, EC50 1.41 mg/L and 95% CI 1.28-1.55 mg/L in D0.75 group. The Z value was 13.424 when comparing EC50 among four groups (P<0.01). The EC50 in other three groups was significantly lower compared with that in D0 group (all P<0.01). The EC50 gradually declined from D0.25, D0.5 to D0.75 groups. No transient elevation of blood pressure was observed in all groups and electrocardiogram and SpO2 were stable. Neither hypotension nor bradycardia was observed in D0 and D0.25 groups. In D0.5 group, one patient presented with hypotension and two bradycardia after intravenous infusion of DXM, two hypotension and two bradycardia after use of propofol TCI. In D0.75 group, one patient presented with hypotension and two bradycardia after intravenous infusion of DXM, five hypotension and three bradycardia after propofol TCI. The incidences pf adverse events in D0.5 and D0.75 groups were significantly higher compared with those in D0 and D0.25 groups (all P<0.008). ConclusionsSingle intravenous infusion of DXM could reduce the EC50 of propofol TCI when patients loss consciousness. EC50 gradually declines whereas the incidence of adverse reaction, such as hypotension and bradycardia, increases along with the steady elevation of DXM dose. The dose of 0.25 μg/kg DXM is relatively safer compared with alternative concentrations.

【Key words】Dexmedetomidine; Propofol;Dose-effect relationship; Sequential method

目前，丙泊酚已被廣泛應(yīng)用于手術(shù)室內(nèi)全身麻醉的誘導(dǎo)、維持及手術(shù)室外的鎮(zhèn)靜[1]。靶濃度控制輸注(TCI)可以使血漿或效應(yīng)室藥物濃度快速達(dá)到和維持于所設(shè)定的目標(biāo)濃度，并能夠根據(jù)藥效學(xué)效果和可能出現(xiàn)的刺激改變進(jìn)行調(diào)整，從而起到麻醉與鎮(zhèn)靜深度平穩(wěn)的效果。丙泊酚具有起效快、代謝迅速和持續(xù)給藥后時(shí)量相關(guān)半衰期小的特點(diǎn)，已成為TCI靜脈麻醉的最常用藥物[2]。但是，使用丙泊酚進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)，丙泊酚的血管擴(kuò)張作用常可導(dǎo)致動(dòng)脈血壓降低，當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，這一作用尤為明顯[3]。右旋美托咪啶(DXM) 是一種高效、高選擇性的α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛及抗焦慮作用[4]。既往研究表明圍手術(shù)期應(yīng)用DXM可以減少吸入及靜脈麻醉藥的用量，DXM是一種良好的麻醉輔助藥[5]。有研究顯示，在使用丙泊酚麻醉的過程中，復(fù)合使用DXM能減少麻醉誘導(dǎo)及維持期間丙泊酚的用量，降低丙泊酚的血漿TCI靶濃度[6]。但筆者見有關(guān)不同劑量的DXM對(duì)丙泊酚TCI靶濃度的影響如何，以及DXM使用劑量與丙泊酚TCI靶濃度之間采用何種配伍方案最佳、對(duì)血壓影響最小的相關(guān)報(bào)道較少，故觀察了使用不同單次負(fù)荷劑量的DXM對(duì)丙泊酚TCI時(shí)患者意識(shí)消失的半數(shù)有效濃度的影響，以探討復(fù)合應(yīng)用兩者的安全性，為臨床提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

隨機(jī)選擇2011年1月至2013年6月因腰椎間盤突出在我院擇期于全身麻醉下行腰椎間盤摘除術(shù)的患者80例為研究對(duì)象，其美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，均符合以下條件：一般情況良好，術(shù)前常規(guī)檢查結(jié)果正常；無過度肥胖，BMI小于30 kg/m2；無腦外傷及腦部手術(shù)史，無呼吸、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎疾病；無精神病史及近期未服用精神類藥物；無藥物過敏史；無酒精、藥物成癮；無長(zhǎng)期服用安定類藥物；手術(shù)前1個(gè)月未使用DXM等α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑及其他影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物，無對(duì)丙泊酚、DXM等藥物過敏；無聽力障礙、智力障礙或溝通不良。將患者隨機(jī)分為4組(包括D0、D0.25、D0.5、D0.75組)各20例，給予不同濃度的DXM，各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

表1　D 0、D 0.25、D 0.5、D 0.75組腰椎間盤突出患者一般資料比較

二、儀器及藥物

儀器：Datex-omehda S/5緊湊型麻醉監(jiān)護(hù)儀(芬蘭產(chǎn))；BIS vista腦電雙頻指數(shù)(BIS)監(jiān)護(hù)儀(美國(guó)產(chǎn))； Diprifusor Graseby 3500 TCI注射泵(英國(guó)產(chǎn))。藥物：DXM(江蘇產(chǎn))，丙泊酚(意大利產(chǎn))。

三、麻醉方法

術(shù)前不予患者任何藥物。入室后建立靜脈通道，快速輸注乳酸鈉林格液10 ml/kg后維持7～10 ml/(kg·h)，面罩吸氧3 min。每組患者在進(jìn)行丙泊酚TCI誘導(dǎo)前15 min內(nèi)采用雙盲法單次靜脈泵注完如下濃度的藥物：D0組，生理鹽水50 ml；D0.25組，用生理鹽水將DXM 0.25 μg/kg稀釋成0.05 L，濃度為5 μg/(L·kg)；D0.5組，用生理鹽水將DXM 0.5 μg/kg稀釋成0.05 L，濃度為10 μg/(L·kg)；D0.75組，用生理鹽水將DXM 0.75 μg/kg稀釋成0.05 L，濃度為15 μg/(L·kg)(藥物由一位與試驗(yàn)不相關(guān)的護(hù)士配制，試驗(yàn)者及受試者對(duì)有或沒有DXM及DXM的濃度不知情)。對(duì)患者觀察15 min后，試驗(yàn)者使用TCI注射泵進(jìn)行丙泊酚誘導(dǎo)，丙泊酚起始血漿靶濃度定為3.2 mg/L。

四、 序貫法

在進(jìn)行丙泊酚TCI時(shí),如果患者意識(shí)消失，則繼續(xù)予該濃度丙泊酚TCI，并靜脈注射芬太尼2～3 μg/kg及順式阿曲庫銨0.2 mg/kg麻醉誘導(dǎo)下行氣管插管；如果直至丙泊酚血漿藥物濃度與效應(yīng)室濃度達(dá)到平衡(約15 min后)，患者意識(shí)仍未消失，則停止丙泊酚TCI，改為靜脈注射丙泊酚1～2 mg/kg、芬太尼2～3 μg/kg及順式阿曲庫銨0.2 mg/kg后行氣管插管。

五、監(jiān)測(cè)指標(biāo)

記錄各組泵注DXM前，泵注DXM后3、6、10、15 min，泵注丙泊酚后1、5、10、15 min，以及患者意識(shí)消失時(shí)各時(shí)點(diǎn)的收縮壓、舒張壓、心電圖、心率、脈搏血氧飽和度(SpO2)。記錄各組麻醉不良反應(yīng)發(fā)生率，包括心動(dòng)過緩，收縮壓下降超過20%基礎(chǔ)值或收縮壓小于90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)為低血壓，心率小于50次/分為心動(dòng)過緩。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。EC50的比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法。P<0.05為比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多組資料的比較則采用Bonferroni法，將0.05除以相互比較次數(shù)來校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

結(jié)果

一、 4組丙泊酚TCI使患者意識(shí)消失的EC50及其95%CI

D0組：20例均有分布意義，全部納入結(jié)果計(jì)算，出現(xiàn)意識(shí)消失10例，意識(shí)未消失10例，計(jì)算得出使患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50為3.02 mg/L，95%CI為2.71～3.39 mg/L。D0.25組：20例均有分布意義，全部納入結(jié)果計(jì)算，出現(xiàn)意識(shí)消失10例，意識(shí)未消失10例，計(jì)算得出使患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50為2.88 mg/L，95%CI為2.64～3.15 mg/L。D0.5組：20例中18例有分布意義，將其納入結(jié)果計(jì)算，出現(xiàn)意識(shí)消失9例，意識(shí)未消失9例，計(jì)算得出使患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50為1.73 mg/L，95%CI為1.57～1.91 mg/L。D0.75組：20例中16例有分布意義，將其納入結(jié)果計(jì)算，出現(xiàn)意識(shí)消失8例，意識(shí)未消失8例，計(jì)算得出丙泊酚TCI使患者意識(shí)消失的EC50為1.41 mg/L，95%CI為1.28～1.55 mg/L。見圖1。

D0、D0.25、D0.5、D0.75組使患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50比較的Z值為13.424，P<0.01。各組的EC50均明顯低于D0組(P<0.01)，D0.25組至D0.75組的EC50逐漸減小。

圖1D0、D0.25、D0.5、D0.75組意識(shí)消失和未消失患者使用丙泊酚TCI的濃度分布圖

A：D0組，B：D0.25組，C：D0.5組，D：D0.75組；圖中綠點(diǎn)表示患者意識(shí)消失，紅點(diǎn)表示患者意識(shí)未消失

二、4組麻醉藥相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況

4組患者均無出現(xiàn)一過性血壓升高，心電圖及SpO2均平穩(wěn)。D0組與D0.25組均無患者出現(xiàn)低血壓及心動(dòng)過緩。D0.5組與D0.75組DMX所致低血壓的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。出現(xiàn)上述不良反應(yīng)時(shí)，分別給予患者阿托品、麻黃堿進(jìn)行處理，不良反應(yīng)均好轉(zhuǎn)。

表2　D 0、D 0.25、D 0.5、D 0.75組麻醉藥

注：校正P值為0.05/6=0.008，DMX所致低血壓：D0.5組與D0組(與D0.25相同)相比，D0.75組與D0組相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004、P=0.002)；D0.5組與D0.75組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。丙泊酚所致低血壓：D0.5組與D0組相比，D0.75組與D0組相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003、P=0.002)；D0.5組與D0.75組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。DMX所致心動(dòng)過緩：D0.5組與D0組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；D0.75組與D0組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；D0.5組與D0.75組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)。丙泊酚所致心動(dòng)過緩：D0.5組與D0組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)；D0.75組與D0組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)；D0.5組與D0.75組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)。

討論

測(cè)定藥物EC50的方法有平均法、累積法、概率單位法和序貫法等[7-8]。序貫法也稱上下法或階梯法，它將研究對(duì)象一個(gè)個(gè)序貫地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，根據(jù)前一研究對(duì)象的結(jié)果決定后一研究對(duì)象所用的劑量。選擇序貫法進(jìn)行EC50的研究，能充分利用數(shù)據(jù)，也能減少樣本量，結(jié)果準(zhǔn)確，且可避免患者接受無效治療，更符合倫理學(xué)要求[7]。丙泊酚起效快，藥物在組織中消除迅速，用藥后能快速判斷患者意識(shí)消失情況，使用TCI可隨時(shí)調(diào)整劑量，有利于提高用藥濃度的準(zhǔn)確性，因此適合采用序貫法進(jìn)行研究。

Foorest等于1994年提出，若無其他藥物影響，對(duì)語言指令反應(yīng)消失的丙泊酚穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度為2.3～3.5 mg/L；耿志宇等于2004年指出，單純采用丙泊酚TCI進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，患者意識(shí)消失時(shí)血漿靶濃度為3.7 mg/L。據(jù)此，本研究中丙泊酚的起始血漿靶濃度被定為3.2 mg/L。而在本研究中，我們計(jì)算得出D0組患者意識(shí)消失丙泊酚TCI的EC50為3.02 mg/L，95%CI為2.71～3.39 mg/L，與以往研究結(jié)果接近。這一濃度會(huì)受多種因素影響，如性別、年齡、種族、藥物等，其中，藥物的相互作用是主要影響因素，例如已有較多報(bào)道顯示可樂定、小劑量氯胺酮、吸入麻醉藥、阿片類藥、新輔助化學(xué)治療藥等均能降低丙泊酚TCI時(shí)使患者意識(shí)消失的血漿靶濃度[8-11]。

DXM能降低阿片類藥及麻醉藥的用量。在使用丙泊酚麻醉的過程中，復(fù)合使用DXM能減少麻醉誘導(dǎo)及維持期間丙泊酚的用量，降低丙泊酚TCI的血漿靶濃度。但不同劑量的DXM對(duì)此濃度的影響如何，筆者見相關(guān)報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，麻醉前靜脈泵注DXM能降低丙泊酚TCI時(shí)使患者意識(shí)消失的EC50，而且，隨著DXM用量的逐漸增加，丙泊酚TCI的EC50逐漸下降。但是，根據(jù)說明書中推薦劑量，本研究中DXM的最大用量被設(shè)定為0.75 μg/kg，因此，其對(duì)丙泊酚TCI時(shí)患者意識(shí)消失的EC50的影響是否具有封頂效應(yīng)，未能作進(jìn)一步探究。

藥物之間的相互作用與各類藥物的作用機(jī)制有關(guān)。聯(lián)合應(yīng)用作用于相同部位的藥物主要表現(xiàn)為疊加效應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同部位的藥物則表現(xiàn)為協(xié)同作用。丙泊酚主要通過與中樞γ-氨基丁酸(GABA)受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA誘導(dǎo)的氯電流而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用[10-11]。DXM能激活藍(lán)斑核α2受體，抑制藍(lán)斑核中去甲腎上腺素的分泌，促進(jìn)GABA和促生長(zhǎng)激素神經(jīng)肽的分泌，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。兩者均能夠通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性突觸發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，這可能是DXM使丙泊酚TCI患者意識(shí)消失的EC50下降的原因。

DXM能降低交感神經(jīng)的活性從而影響心血管功能，減慢心率、降低血壓，大劑量使用DXM將增加低血壓和心動(dòng)過緩的發(fā)生率，快速靜脈輸注DXM則會(huì)導(dǎo)致一過性高血壓。本研究中所有患者在靜脈泵注DXM后均未出現(xiàn)一過性高血壓，D0.5組和D0.75組中低血壓和心動(dòng)過緩的發(fā)生率高于其他組，與既往研究結(jié)果相符[5]。因此，D0.25組DXM用量更安全。

綜上所述，單次靜脈泵注DXM能降低丙泊酚TCI時(shí)使患者意識(shí)消失的EC50，且隨著DXM用量的逐漸增加，EC50也逐漸降低，但低血壓和心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加。因此，不能為追求降低丙泊酚的用量而一味地加大DXM的用量。此外，當(dāng)聯(lián)合使用丙泊酚與DXM時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)心血管功能的監(jiān)測(cè)，保證麻醉的安全性。

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(本文編輯：洪悅民)

臨床研究論著