α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者脂肪因子和胰島素抵抗的影響

作者單位：321000 金華，金華市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者脂肪因子和胰島素抵抗的影響

鄭偉英樓時(shí)先包慧蘭應(yīng)衛(wèi)嬋

【摘要】目的觀察α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病患者脂肪因子和胰島素抵抗的影響，分析相關(guān)因素間存在的關(guān)系。方法將88例初診2型糖尿病患者隨機(jī)分為單純胰島素組和聯(lián)合硫辛酸組，2組均接受胰島素強(qiáng)化治療，后者同時(shí)接受靜脈滴注α-硫辛酸600 mg、每日2次，2組總療程均為14 d。比較2組治療前、后的血糖、血脂、血漿胰島素、脂聯(lián)素、瘦素、胰島素敏感性和胰島細(xì)胞分泌功能。結(jié)果包括：①治療后，2組GHbA1c、血糖、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降(P均<0.05)；BMI、HDL-C、LDL-C與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。②除穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素敏感性指標(biāo)(HOMA-IS)，聯(lián)合硫辛酸組的其它指標(biāo)治療后均較治療前有改善(P均<0.05)；治療后聯(lián)合硫辛酸組超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)、脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素及HOMA-IS均高于單純胰島素組，瘦素、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)則低于單純胰島素組(P均<0.05)。③SOD、GSH與脂聯(lián)素呈正相關(guān)，SOD、GSH與瘦素呈負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素與HOMA-IR、HOMA-IS呈正相關(guān)，瘦素與HOMA-IR、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)和HOMA-IS呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論與單純使用胰島素強(qiáng)化治療相比，α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療2型糖尿病更能減輕機(jī)體氧化應(yīng)激程度并提高胰島素的敏感性。氧化應(yīng)激指標(biāo)、脂肪細(xì)胞因子及胰島素相關(guān)指標(biāo)間可能有一定關(guān)聯(lián)。

【關(guān)鍵詞】α-硫辛酸；胰島素抵抗； 氧化應(yīng)激； 脂肪因子

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.02.005

基金項(xiàng)目：金華市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011A33494)

收稿日期:(2014-10-01)

Influence of α-lipoic acid in combination with intensive insulin therapy on adipokines and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitusZhengWeiying,LouShixian,BaoHuilan,YingWeichan.JinhuaPeople’sHospital,Jinhua321000,China

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of α-lipoic acid in combination with intensive insulin therapy upon adipokines and insulin resistance in patients newly-diagnosed with type 2 diabetes mellitus and analyze the relationship among correlated factors. MethodsEighty-eight patients newly-diagnosed with type 2 diabetes mellitus were randomly divided into insulin alone and insulin combined with lipoic acid groups. All participants received intensive insulin therapy. The subjects in the combination group were administered with intravenous drip of α-lipoic acid (600 mg, twice daily). The overall course of treatment endured for 14 d in both groups. Parameters including blood glucose, blood lipid, plasma insulin, adiponectin, leptin, insulin sensitivity and secretion function of islet cells before and after treatment were statistically compared between two groups. Results ①GHbA1c, blood glucose, triglyceride and total cholesterol were significantly decreased after corresponding treatment in two groups (all P<0.05). BMI, HDL-C and LDL-C did not significantly differ before and after treatment (all P>0.05). ②Except for homeostasis model assessment of insulin sensitivity (HOMA-IS), all parameters were significantly improved after combined therapy in insulin combined with lipoic acid group(all P>0.05). Superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), adiponectin and HOMA-IS in the insulin combined with lipoic acid group were all significantly higher compared with those in the insulin alone group, whereas leptin, fasting insulin and HOMA-IR in the combination group were significantly lower than those in the insulin alone group (all P<0.05). ③SOD and GSH were positively correlated with adiponectin, whereas negatively associated with leptin. adiponectin was positively correlated with HOMA-IR and HOMA-IS, but negatively correlated with HOMA-IR, HOMA-β and HOMA-IS (all P<0.05). ConclusionsCompared with intensive insulin therapy alone, combined therapy of α-lipoic acid and intensive insulin is able to alleviate the severity of oxidative stress and enhance the insulin sensitivity. There may be correlation among oxidative stress indexes, adipocytokines and insulin-related parameters.

【Key words】α-lipoic acid; Insulin resistance; Oxidative stress; Adipokines

2型糖尿病發(fā)病的核心因素是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損。研究表明，脂肪組織具有重要的內(nèi)分泌功能，由其分泌的多種細(xì)胞因子以及炎性因子通過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的途徑廣泛影響著機(jī)體的物質(zhì)和能量代謝，與肥胖、2型糖尿病及其他與胰島素抵抗關(guān)聯(lián)的疾病密切相關(guān)[1-2]。研究表明，在炎癥-胰島素抵抗-2型糖尿病的病理生理過(guò)程中，脂肪組織分泌功能紊亂起了重要作用[3-4]。越來(lái)越多的證據(jù)表明脂肪因子和糖尿病發(fā)病及并發(fā)癥之間密切相關(guān)。

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效抗氧化劑α-硫辛酸可改善2型糖尿病氧化應(yīng)激狀態(tài)，其超強(qiáng)的抗氧化能力備受關(guān)注[5-7]。目前研究證實(shí)脂聯(lián)素、瘦素等與胰島素抵抗密切相關(guān)，有關(guān)體外3T3-L1前脂肪細(xì)胞的研究表明，氧化應(yīng)激對(duì)脂肪因子的表達(dá)有顯著影響[8-10]。本研究旨在重點(diǎn)探討α-硫辛酸能否影響2型糖尿病患者的脂肪因子水平，改善初診2型糖尿病患者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)以及胰島β細(xì)胞功能。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2012年5月至2014年5月在本院門診就診的新發(fā)2型糖尿病患者88例為研究對(duì)象，均符合以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合1999年WHO公布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L，GHbA1c≥6.5%；年齡18～65歲；未接受任何藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病；急慢性糖尿病并發(fā)癥；合并有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥如心、肝、腎功能不全；有其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；有手術(shù)、嚴(yán)重外傷等應(yīng)激情況；合并使用影響糖代謝的藥物；合并腫瘤；臨床資料不全。按就診時(shí)的治療順序?qū)?8例編號(hào)及分組，奇數(shù)號(hào)入單純胰島素組，偶數(shù)號(hào)入聯(lián)合硫辛酸組。單純胰島素組44例，男32例、女12例，年齡(49.3±8.1)歲；聯(lián)合硫辛酸組44例，男30例、女14例，年齡(48.7±7.9)歲。2組治療前一般資料及生化指標(biāo)具可比性(表1)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者對(duì)治療方案均知情同意。

二、方法

1. 治療方案

2組均采用胰島素強(qiáng)化治療方案：3餐前5 min皮下注射門冬胰島素(商品名諾和銳)，睡前(21:00)皮下注射中效胰島素(商品名諾和靈N)，血糖控制目標(biāo)為空腹血糖4.0～6.1 mmol/L、2 h PG 6.0～7.8 mmol/L，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量，療程14 d。聯(lián)合硫辛酸組在上述胰島素強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸(商品名奧力寶)，治療方案：生理鹽水250 ml+α-硫辛酸600 mg，靜脈滴注，2次/日，療程14 d。

2組均在治療第15日上午停用胰島素與α-硫辛酸，于48 h后復(fù)查血液生化指標(biāo)。在胰島素治療結(jié)束后，患者繼續(xù)接受飲食、運(yùn)動(dòng)治療，自測(cè)血糖，不服用任何降糖藥。當(dāng)患者在此期間內(nèi)出現(xiàn)多次(超過(guò)3次以上)2 h PG≥11.1 mmol/L時(shí)，即繼續(xù)予藥物治療，并剔除出本研究。治療過(guò)程中出現(xiàn)與使用α-硫辛酸相關(guān)的不良反應(yīng)者，剔除出本研究。

2. 檢測(cè)項(xiàng)目

在治療前和治療結(jié)束第48 h用相同方法檢測(cè)或計(jì)算以下指標(biāo)：①血糖、血脂、胰島素，所有研究對(duì)象治療前夜空腹12 h后抽取空腹靜脈血，采用雅培AEROSET全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、空腹血糖，采用柱層析法測(cè)定GHbA1c，采用放射免疫法測(cè)定胰島素。餐后2 h再抽取靜脈血測(cè)2 h PG。②氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)以及還原型谷胱甘肽(GSH)，采用ELISA法(試劑盒購(gòu)自南京)測(cè)定血漿丙二醛、SOD以及GSH水平，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書步驟進(jìn)行。③脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素及瘦素，采用ELISA法(試劑盒購(gòu)自南京)測(cè)定血漿脂聯(lián)素、瘦素水平，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書步驟進(jìn)行。④計(jì)算胰島素相關(guān)指標(biāo)，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素敏感性指標(biāo)(HOMA-IS)= 1/(空腹血糖×空腹胰島素)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組一般資料、血糖及血脂比較

單純胰島素組4例(男3例、女1例)，聯(lián)合硫辛酸組3例(男2例、女1例)因病情好轉(zhuǎn)，未完成14 d療程即出院，聯(lián)合硫辛酸組1例(女)不愿繼續(xù)使用硫辛酸退出本研究，2例(男1例、女1例)使用硫辛酸后出現(xiàn)頭暈、惡心，退出本研究。最后根據(jù)要求實(shí)際完成治療的病例數(shù)為單純胰島素組40例、聯(lián)合硫辛酸組38例。治療后，2組GHbA1c、空腹血糖、2 h PG、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降(P均<0.05)。BMI、HDL-C、LDL-C與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后2組間血糖、血脂比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組治療前、后各項(xiàng)指標(biāo)比較 ± s)

注：與治療前比較，aP<0.05

二、單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組氧化應(yīng)激指標(biāo)、脂肪細(xì)胞因子及胰島素相關(guān)指標(biāo)比較

2組治療前的氧化應(yīng)激指標(biāo)、脂肪細(xì)胞因子及胰島素相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。除HOMA-IS，聯(lián)合硫辛酸組的其它指標(biāo)治療后均較治療前有改善(P均<0.05)。治療后2組丙二醛、HOMA-β比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；但聯(lián)合硫辛酸組SOD、GSH、脂聯(lián)素及HOMA-IS均高于單純胰島素組，瘦素、空腹胰島素、HOMA-IR則低于單純胰島素組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

三、氧化應(yīng)激指標(biāo)、脂肪因子與胰島素敏感性的相關(guān)性分析

校正性別、年齡、病程后進(jìn)行偏相關(guān)分析，將治療組治療后與對(duì)照組治療后抗氧化能力變化率絕對(duì)值，分別與脂聯(lián)素、瘦素測(cè)量指標(biāo)變化率絕對(duì)值進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)SOD、GSH與脂聯(lián)素呈正相關(guān)(分別為r=0.20、P=0.031 和r=0.25、P=0.024)，SOD、GSH與瘦素呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.14、P=0.042和r=-0.17、P=0.038)。采用同樣分析方法發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與HOMA-IR、HOMA-IS呈正相關(guān)(分別為r=0.31、P=0.021和r=0.39、P=0.014)，與HOMA-β無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.12、P=0.08)，瘦素與HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-IS呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.21、P=0.024，r=-0.19、P=0.041 和r=-0.27、P=0.017)。

討論

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特點(diǎn)，與糖脂毒性、炎癥因子及氧化應(yīng)激密切相關(guān)，隨著脂肪增多，脂聯(lián)素、瘦素水平發(fā)生改變，上述因素通過(guò)胰島素干擾血糖控制的信號(hào)傳遞途徑導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島功能受損。2型糖尿病患者常有脂聯(lián)素下降和瘦素升高，提示脂肪因子的改變與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能相關(guān)。脂肪因子對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響的機(jī)制有多種，包括直接下調(diào)胰島素信號(hào)系統(tǒng)多種重要的信號(hào)分子或蛋白表達(dá)、通過(guò)信號(hào)途徑的交互作用干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的功能活性、通過(guò)增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞的負(fù)性凋節(jié)因子減弱胰島素的信號(hào)功能等，而這些可能的機(jī)制都與氧化應(yīng)激相關(guān)。氧化應(yīng)激是引起2型糖尿病胰島β細(xì)胞損傷和胰島素抵抗的主要機(jī)制，也是脂肪因子在2型糖尿病中表達(dá)異常的機(jī)制之一[11-12]。脂肪組織在胰島素抵抗和代謝綜合征中發(fā)揮重要作用，脂肪組織的積聚與機(jī)體的氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)[13-14]。脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子被發(fā)現(xiàn)后，脂肪因子在肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用也倍受關(guān)注[15]。

表2　單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組氧化應(yīng)激指標(biāo)、脂肪細(xì)胞因子及胰島素相關(guān)指標(biāo)比較 ± s)

注：與治療前比較，aP<0.05

糖尿病患者持續(xù)高血糖既會(huì)直接損傷胰島素細(xì)胞，又會(huì)加重胰島素抵抗，故應(yīng)早期控制血糖，減輕高糖毒性，強(qiáng)化胰島素治療對(duì)初診2型糖尿病患者較有效，在控制血糖，改善胰島素細(xì)胞功能上有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，胰島素強(qiáng)化治療后患者糖尿病相關(guān)指標(biāo)均有改善，與國(guó)外研究結(jié)果一致[16]。國(guó)內(nèi)外眾多研究表明糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平高于正常人，血糖的控制水平和氧化應(yīng)激密切相關(guān)，我們的研究結(jié)果也顯示經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后患者氧化應(yīng)激指標(biāo)均有改善[17-20]。α-硫辛酸具有強(qiáng)大的抗氧化功能，我們發(fā)現(xiàn)，相較于單純胰島素組，聯(lián)合硫辛酸組治療后的抗氧化能力更高，胰島素敏感性改善更明顯。進(jìn)一步的相關(guān)分析顯示，SOD、GSH與脂聯(lián)素、瘦素相關(guān)，脂聯(lián)素與HOMA-IR、HOMA-IS相關(guān)，瘦素與HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-IS相關(guān)，提示α-硫辛酸改善胰島素抵抗可能是通過(guò)提高氧化能力影響脂肪因子活性而實(shí)現(xiàn)的，經(jīng)α-硫辛酸抗氧化治療后，糖尿病患者氧化應(yīng)激能力得到改善，并通過(guò)影響脂聯(lián)素和瘦素的表達(dá)而改善胰島素抵抗。

綜上所述，α-硫辛酸可能通過(guò)改善氧化應(yīng)激-炎癥因子-脂肪因子-胰島素抵抗的惡性循環(huán)途徑改善糖尿病患者的胰島素抵抗，進(jìn)一步的分子機(jī)制尚需更深入地研究。

參考文獻(xiàn)

[1]黃坤繆, 洪明, 甘立霞. 脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗. 國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志, 2009, 29:274-277.

[2]AI-Hamodi Z, AI-Habori M, AI-Meeri A,et al. Association of adipokines, leptin/adiponectin ratio and C-reactive protein with obesity and type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr, 2014, 6:99.

[3]Julia C, Czernichow S, Charnaux N, et al. Relationships between adipokines, biomarkers of endothelial function and inflammation and risk of type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 2014, 105:231-238.

[4]Oh JY. Regional adiposity, adipokines, and insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Metab J, 2012, 36:412-414.

[5]Porasuphatana S, Suddee S, Nartnampong A, et al. Glycemic and oxidative status of patients with type 2 diabetes mellitus following oral administration of alpha-lipoic acid: a randomized double-blinded placebo-controlled study. Asia Pac J Clin Nutr, 2012, 21:12-21.

[6]白偉偉, 趙林雙, 向光大, 等. 硫辛酸抗氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病心肌病患者8-羥基脫氧鳥苷酸水平和心功能的影響. 臨床內(nèi)科雜志, 2013, 30: 237-240.

[7]鄭偉英, 金啟輝. α-硫辛酸對(duì)輕度糖尿病足病患者胰島素抵抗的影響. 浙江醫(yī)學(xué), 2010, 34: 555-556.

[8] Ziemke F, Mantzoros CS. Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research. Am J Clin Nutr, 2010, 91:258S-261S.

[9]German JP, Wisse BE, Thaler JP, et al. Leptin deficiency causes insulin resistance induced by uncontrolled diabetes. Diabetes, 2010, 59:1626-1634.

[10]代喆, 徐焱成, 季振中, 等. 氧化應(yīng)激對(duì)脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素和內(nèi)臟脂肪素表達(dá)的影響. 中華糖尿病雜志, 2009, 1: 43-46.

[11]Henriksen EJ, Diamond-Stanic MK, Marchionne EM. Oxidative stress and the etiology of insulin resistance and type 2 diabetes. Free Radic Biol Med, 2011, 51:993-999.

[12]孫妍蕾, 孫家忠, 徐焱成, 等. 波動(dòng)性高血糖與恒定性高血糖對(duì)脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素和抵抗素表達(dá)的影響. 中華糖尿病雜志, 2010, 2: 121-127.

[13]Blüher M, Kl?ting N, Wueest S, et al. Fas and FasL expression in human adipose tissue is related to obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99:E36-E44.

[14]Ruskovska T, Bernlohr DA. Oxidative stress and protein carbonylation in adipose tissue- implications for insulin resistance and diabetes mellitus. J Proteomics, 2013, 92:323-334.

[15]Naruse R, Inukai Y, Terasawa T, et al. Relationship of body fat weight and body fat ratio determined by bioelectric impedance to serum adipocytokines in patients with type 2 diabetes mellitus. Obes Res Clin Pract, 2011, 5:e267-e360.

[16]Kramer CK, Choi H, Zinman B, et al. Determinants of reversibility of β-cell dysfunction in response to short-term intensive insulin therapy in patients with early type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2013, 305:E1398-E1407.

[17]Karpe F. Insulin resistance by adiponectin deficiency: is the action in skeletal muscle? Diabetes, 2013, 62:701-702.

[18]Lee S, Zhang H, Chen J, et al. Adiponectin abates diabetes-induced endothelial dysfunction by suppressing oxidative stress, adhesion molecules, and inflammation in type 2 diabetic mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012, 303:H106-H115.

[19]Sari F, Eray E, Sari R. The effect of quinapril treatment on insulin resistance, leptin and high sensitive C-reactive protein in hypertensive patients.Clin Exp Hypertens, 2011, 33:548-551.

[20]Hamed EA, Zakary MM, Ahmed NS, et al. Circulating leptin and insulin in obese patients with and without type 2 diabetes mellitus: relation to ghrelin and oxidative stress. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94:434-441.

(本文編輯:洪悅民)

臨床研究論著