脫氫樅基α-氨基膦酸酯的合成*

沈明貴，王　丹，商士斌，宋湛謙(.中國林業科學研究院林產化學工業研究所生物質化學利用國家工程實驗室，江蘇南京　20042; 2.中國林業科學研究院林業新技術研究所，北京　0009)

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脫氫樅基α-氨基膦酸酯的合成*

沈明貴1，2，王丹1，2，商士斌1，2，宋湛謙1
(1.中國林業科學研究院林產化學工業研究所生物質化學利用國家工程實驗室，江蘇南京210042; 2.中國林業科學研究院林業新技術研究所，北京100091)

摘要:以Yb(OTf)3為催化劑，聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯(PTS)為助溶劑，水為溶劑，經三組分［脫氫樅胺(1)、亞磷酸二乙酯(2)和芳醛(3a～3f)］縮合反應合成了6個含脫氫樅基的α-氨基膦酸酯衍生物(4a～4f)，產率65%～75%，其結構經1H NMR，FT-IR和EI-MS確證?？疾炝巳軇┖椭軇?a產率的影響。結果表明:在最優反應條件［以水為溶劑，1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，于室溫反應1 h］下，4a產率71%。Yb(OTf)3循環使用5次，4a產率64%。

關鍵詞:脫氫樅胺;α-氨基膦酸酯;助溶劑;多組分合成

脫氫樅胺(1)是一種重要的松香衍生物［1］，具有顯著的抗潰瘍［2］、抗菌［3］、抗焦慮［4］、抗病毒［5］、抗腫瘤［6］、細胞毒活性［7］和大電導鈣激活鉀離子通道開放調節性［8］等生物活性。因此，1被廣泛應用于抗急性中風、癲癇、哮喘、高血壓、胃蠕動過強和精神病等疾病藥物的合成。

Scheme 1

α-氨基膦酸酯(Ⅰ)作為天然氨基酸類似物，

生物活性良好，在新藥研發中具有重要意

義［9－11］。如Huang等［12］合成了含有脫氫樅基的

Ⅰ，抗腫瘤活性良好。根據結構拼合理論，將Ⅰ引入1的分子骨架中，可能獲得具有更高生物活性的新化合物。

水作反應溶劑，具有廉價、無毒和易于操作的優點。Lipshutz's等通過在水中添加一種非離子型兩親分子——聚氧乙基-α-生育酚癸二酸酯(PTS)，提高了有機分子在水相中的溶解度，于常溫高效催化了一系列有機反應［13］。

本文在前期工作［14］的基礎上，以Yb(OTf)3為催化劑，PTS為助溶劑，水為溶劑，經三組分［脫氫樅胺(1)、亞磷酸二乙酯(2)和芳香醛(3a～3f)］縮合反應合成了6個含脫氫樅基的α-氨基膦酸酯衍生物(4a～4f)，產率65%～75%，其結構經1H NMR，FT-IR和EI-MS確證。考察了溶劑和助溶劑對4a產率的影響。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀(溫度未校正); Bruker Avance DMX-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標); Bumem MB-154S型紅外光譜儀(KBr壓片); TSQ Quantum型液質聯用儀。

1按文獻［15］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1.2 4a～4f的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入2 ωt% PTS的水(2 mL)溶液，攪拌下依次加入3a 106 mg(1 mmol)，1 286 mg(1 mmol)，2 165 mg(1.2 mmol)和Yb(OTf)362 mg，于室溫反應1 h(TLC檢測)。反應物用乙酸乙酯(5 mL)萃取，水相(含催化劑)用乙酸乙酯(3×5 mL)洗滌后可直接用于下次反應;有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1］純化得透明黏稠液體二乙基-苯基-脫氫樅胺基-甲基膦酸酯(4a)。用類似的方法合成透明液體4b～4f。

4a:產率71%;1H NMR δ:7.39(t，J=6.2 Hz，

2H)，7.37～7.32(m，2H)，7.28(t，J=6.2 Hz，1H)，7.15(dd，J=8.1 Hz，3.2 Hz，1H)，6.95(d，J=8.1 Hz，1H)，6.85(s，1H); FT-IR ν:3 298，1 240，1 050 cm－1; EI-MS m/z:512.0［M+］。

4b:產率75%;1H NMR δ:7.46～7.38(m，

4H)，7.16(d，J=8.2 Hz，1H)，6.95(d，J=8.2 Hz，1H)，6.86(s，1H); FT-IR ν:3 290，1 234，1 048 cm－1; EI-MS m/z:546.5［M+］。

4c:產率73%;1H NMR δ:7.93(t，J=10.9 Hz，2H)，7.77(dd，J=13.3 Hz，6.8 Hz，1H)，7.57(d，J=7.3 Hz，1H)，7.16(dd，J=8.1 Hz，3.5 Hz，1H)，6.95(d，J=8.1 Hz，1H)，6.87(d，J=16.9 Hz，1H); FT-IR ν:3 300，1 250，1 055 cm－1; EI-MS m/z:557.0［M+］。

4d:產率70%;1H NMR δ:7.69(dd，J=15.5 Hz，7.7 Hz，1H)，7.44(d，J=7.7 Hz，1H)，7.38(t，J=7.6 Hz，1H)，7.31(d，J=6.3 Hz，1H)，7.19～7.10(m，1H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)，6.86(d，J=10.7 Hz，1H); FT-IR ν:3 290，1 235，1 049 cm－1; EI-MS m/z:546.5［M+］。

4e:產率65%;1H NMR δ:7.68(s，1H)，

7.15(dd，J=12.3 Hz，4.6 Hz，2H)，7.22～7.06(m，2H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.81(d，J=8.8 Hz，2H)，6.69(t，J=6.8 Hz，1H)，5.95(s，1H); FT-IR ν:3 480，3 295，1 238，1 050 cm－1; EI-MS m/z:528.0 ［M+］。

4f:產率75%;1H NMR δ:8.33(s，1H)，8.16(d，J=8.1 Hz，1H)，7.90(d，J=7.1 Hz，1H)，7.67(t，J=7.9 Hz，1H)，7.15(t，J=6.8 Hz，1H)，6.96(d，J=8.0 Hz，1H)，6.85(d，J=10.8 Hz，1H); FT-IR ν:3 302，1 250，1 056 cm－1; EI-MS m/z:557.0［M+］。

2　結果與討論

2.1合成方法

目前，合成4有兩種方法。方法一:先合成亞胺;亞胺與亞磷酸酯經加成反應制得4［16］;方法二:以醛、胺和磷酸酯為原料，經三組分“一鍋煮”反應合成4［17］。根據綠色化學的發展需求，本文對方法2進行了改進，以Yb(OTf)3為催化劑，經三組分縮合反應合成了4。實驗結果表明:該方法綠色環保，原子經濟性高，副產物少，產率高，且催化體系可循環使用。

2.2條件優化

為優化反應條件，考察了溶劑和助溶劑對4a產率的影響，結果見表1。

表1　溶劑和助溶劑對4a產率的影響*Table 1　Effects of solvents and cosolvents on yield of 4a

由表1可見，單獨以水作溶劑時，產率最低(21%，No.6);加入PTS后，產率提高至71%(No.7);繼續增加PTS用量，產率基本不變(No.8)。以Triton X-100，SDS和TBAB為助溶劑時，產率分別為61%，62%和53%(No.9～No.11)，但效果均不及PTS。因此，No.7為最優反應條件，即以水為溶劑，1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，于室溫反應1 h。

2.3循環性能

PTS水溶性較好，在部分有機溶劑(如:烷烴、乙醚、乙酸乙酯等)中溶解性較差。因此，利用這一特性，Yb(OTf)3可只經簡單相分離和洗滌即可直接用于下一循環4a～4f的合成。以4a的合成為例，考察了Yb(OTf)3的循環性能，結果見表2。

表2　Yb(OTf)3的循環性能*Table 2　Cycle performance of Yb(OTf)3

由表2可見，Yb(OTf)3經5次循環使用，4a產率基本沒有降低;當第6次循環使用后，產率略有降低，這可能是由于Yb(OTf)3反復洗滌回收造成的損失所致。

3　結論

合成了6個含脫氫樅基的α-氨基膦酸酯衍生物(4a～4f)。在最優反應條件［以水為溶劑，1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，于室溫反應1 h］下，4a產率71%。Yb(OTf)3循環使用5次，4a產率64%。

參考文獻

［1］周志，林中祥.N，N-四氯鄰苯二甲?；?13-硝基-7，7-C60-脫異丙基脫氫樅胺的合成［J］.合成化學，2014，22(1):63－67.

［2］Wada H，Kodato S，Kawamori M，et al.Antiulcer activity of dehydroabietic acid derivatives［J］.Chem Pharm Bull，1985，33:1472－1487.

［3］Gigante B，Silva A M，Marcelo C M J，et al.Structural effects on the bioactivity of dehydroabietic acid derivatives［J］.Planta Med，2002，68:680－684.

［4］Tolmacheva I A，Tarantin A V，Boteva A A，et al.Synthesis and biological activity of nitrogen-containing derivatives of methyl dehydroabietate［J］.Pharm Chem J，2006，40:489－493.

［5］Tagat J R，Nazareno D V，Puar M S，et al.Synthsis and anti-herpes activity of some A-ring functionalized dehydrroabietane derivatives［J］.Bioorg Med Chem Lett，1994，4:1101－1104.

［6］Kinouchi Y，Ohtsu H，Tokuda H，et al.Potential antitumor-promoting diterpenoids from the stem bark of piceaglehni［J］.J Nat Prod，2000，63:817－820.

［7］Prinz S，Mullner U，Heilmann J，et al.Oxidation products of abietic acid and its methyl ester［J］.J Nat Prod，2002，65:1530－1534.

［8］Ohwada T，Nonomura T，Maki K，et al.Dehydroabietic acid derivatives as a novel scaffold for large-conductance calcium-activated K+channel openers［J］.Bioorg Med Chem Lett，2003，13:3971－3974.

［9］Lindsay B S，Barrows L R，Cop B R.Structural requirements for biological-activity of the marine alkaloid ascididemin［J］.Bioorg Med Chem Lett，1995，5:739－742.

［10］Maier L，Diel P J.Organic phosphorus compounds 941 preparation，physical and biological properties of amino-arylmethylphosphonic and phosphonous acids［J］.Phosphorus，Sulfur Silicon Relat Elem，1991，57:57－64.

［11］Alien J G，Atherton F R，Hall M J，et al.Phosphonopeptides:A new class of synthetic antibacterial agents［J］.Nature，1978，272:56－58.

［12］Huang X C，Wang M，Pan Y M，et al.Synthesis and antitumor activities of novel thiourea α-aminophosphonates from dehydroabietic acid［J］.Eur J Med Chem，2013，69:508－520.

［13］Lipshutz B H，Ghorai S，Leong W W Y，et al.Manipulating micellar environments for enhancing transition metal-catalyzed cross-couplings in water at room temperature［J］.J Org Chem，2011，76:5061－5073.

［14］Shen M G，Shang S B，Song Z Q，et al.Highly efficient one-pot synthesis of α-aminophosphonates catalyzed by ytterbium triflate in water［J］.Syn Commun，2014，44:361－367.

［15］Gottstein W J，Cheney L C.Dehydroabietylamine:A new resolving agent［J］.J Org Chem，1965，30(6):2072－2073.

［16］李在國，黃潤秋，楊昭，等.含苯并噻唑雜環的α-氨基膦酸二苯酯的合成及生物活性［J］.應用化學，1999，16:90－92.

［17］Ambica K S，Taneja S C，Hundal M S，et al.Onepot synthesis of α-aminophosphonates catalyzed by antimony trichloride adsorbed on alumina［J］.Tetrahedron Lett，2008，49:2208－2212.

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Synthesis of α-Aminophosphonate
Derivatives Containing Dehydroabietic Group

SHEN Ming-gui1，2，WANG Dan1，2，SHANG Shi-bin1，2，SONG Zhan-qian1
(1.National Engineering Laboratory for Biomass Chemical Utilization，Institute of
New Technology of Forestry，Institute of Chemical Industry of Forest Products，Nanjing 210042，China;
2.Institute of New Technology of Forestry，Institute of Chemical Industry of Forest Products，Beijing 100091，China)

Abstract:Six α-aminophosphonates containing dehydroabietic group(4a～4f)，in yield of 65%～75%，were synthesized by a three-component condensation reaction from dehydroabietylamine(1)，diethyl phosphite(2)and aromatic aldehyde(3a～3f)，using water as the solvent，ytterbium triflate ［Yb(OTf)3］as the catalyst and polyoxyethanyl α-tocopheryl sebacate(PTS)as the cosolvent.The structures were comfirmed by1H NMR，FT-IR and EI-MS.The effects of solvents and cosolvents on the yield of 4a were investigated.The results showed that the optimum reaction conditions of synthesis 4a at room temperature for 1 h were as follows:1 1 mmol，2 1.2 mmol，3a 1 mmol，Yb(OTf)30.01 mmol，PTS 2 mL，using water as the solvent.The yield of 4a was 71% under the optimum conditions.The yield of 4a was 64% after Yb(OTf)3cycled for five times.

Keywords:dehydroabietylamine;α-aminophosphonate; cosolvent; multiple component reaction synthesis

通訊作者:商士斌，博士生導師，Tel.025-85482499; E-mail:shangsb@ hotmail.com

作者簡介:沈明貴(1982－)，男，漢族，江蘇溧陽人，博士，主要從事生物質資源化學與應用的研究。

基金項目:國家自然科學基金云南聯合基金資助項目(U1202265)

收稿日期:2014-08-20;

修訂日期:2015-04-23

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0503 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O621.3