新型脫氫樅基單環β-內酰胺衍生物的合成及其抑菌活性*

伍　勇，張貴川，邱雯曦(四川衛生康復職業學院藥學系，四川自貢　643000)

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新型脫氫樅基單環β-內酰胺衍生物的合成及其抑菌活性*

伍勇，張貴川，邱雯曦
(四川衛生康復職業學院藥學系，四川自貢643000)

摘要:以鄰苯二甲酸酐為原料，經脫水、?；停? +2］環加成3步反應合成了6個新型的脫氫樅基單環β-內酰胺衍生物(2a～2f)，產率32%～51%，其結構經1H NMR，13C NMR和IR表征。用瓊脂二倍稀釋法測定了2a～2f的抑菌活性。結果表明，2a～2f對部分革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有一定的抗菌活性; 1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-對氟苯基-2-酮(2b)和1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-對溴苯基-2-酮(2d)對銅綠假單細胞抑制活性較好，其MIC值均為8 μg·mL－1。

關鍵詞:單環β-內酰胺;合成;抑菌活性

β-內酰胺類抗生素因其高效的臨床療效和良好的生物活性而備受關注［1－3］。脫氫樅胺在合成殺蟲劑和抑菌劑等領域有廣泛應用［4－5］。因此，在內酰胺環上拼接脫氫樅胺基團，可作為開發新型抑菌藥物的有效途徑之一。

本文以鄰苯二甲酸酐為原料，經脫水、?；停? +2］環加成3步反應合成了6個新型的脫氫樅基單環β-內酰胺衍生物(2a～2f，Scheme 1)，產率32%～51%，其結構經1H NMR，13C NMR和IR表征。用瓊脂二倍稀釋法測定了2a～2f的抑菌活性。結果表明，2a～2f對部分革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有一定的抗菌活性; 2b和2d對銅綠假單細胞抑制活性較好，其MIC值均為8 μg·mL－1。該方法具有合成條件溫和，操作簡單等優點。

Scheme 1

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

XT-4型熔點儀(溫度未校正); BRUKER VECTOR-22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片); BRUKER AV-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)。

脫氫樅基亞胺化合物(1a～1f)［6］和鄰苯二甲酰亞胺基乙酸［7］按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2合成

(1)N-鄰苯二甲酰甘氨酰氯的合成

在反應瓶中加入鄰苯二甲酰亞胺基乙酸6.15 g(30 mmol)和二氯亞砜30 mL(0.42 mol)，攪拌下加熱，產生大量氣泡，回流35 min后濁液變為澄清，繼續反應80 min。冷卻至室溫，減壓旋蒸除去二氯亞砜，冷卻，析晶，過濾，濾餅用無水苯重結晶得白色固體，產率87%，m.p.85℃～87℃(m.p.84℃～86℃［8］)。

(2)2a～2f的合成通法

在四口燒瓶中加入N-鄰苯二甲酰甘氨酰氯13 mmol和無水苯30 mL，攪拌使其溶解;滴加混合溶液(1a～1f 10 mmol，無水三乙胺13 mmol和無水苯20 mL)，滴畢，反應5 h～6 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后經硅膠柱層析［洗脫劑:V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶15］純化得白色固體2a～2f。

1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-苯基-2-酮(2a):產率33%，m.p.258℃～260℃;1H NMR δ:7.28～6.88(m，12H，ArH)，5.55(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.15(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.12(s，2H，b-H)，2.90(m，1H，a-H)，1.75(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.82～1.41(m，10H，CH2)，1.38～0.84(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.1，176.0，167.6，145.9，145.2，138.4，133.9，133.7，133.5，133.2，129.4，128.7，128.1，126.9，126.3，123.1，64.3，58.4，49.5，44.3，37.3，37.2，36.2，33.1，29.5，24.9，23.8，21.8，18.4，16.2; IR ν:2 954，2 836，1 765，1 755，1 708，1 542，1 332，814 cm－1。

1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-對氟苯基-2-酮(2b):產率42%，m.p.226℃～228℃;1H NMR δ:7.26～6.88(m，11H，ArH)，5.58(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.12(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.11(s，2H，b-H)，2.90(m，1H，a-H)，1.73(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.83～1.42(m，10H，CH2)，1.39～0.86(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.3，176.1，167.7，145.6，145.1，138.2，133.5，133.4，133.2，133.0，129.2，128.7，128.1，126.9，126.3，123.1，63.3，56.4，49.7，44.2，37.3，37.2，36.1，33.0，29.5，24.8，23.8，21.3，18.4，16.6; IR ν:2 987，2 942，2 834，1 761，1 759，1 712，1 543，1 298，808 cm－1。

1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-對氯苯基-2-酮(2c):產率44%，m.p.184℃～187℃;1H NMR δ:7.28～6.91(m，11H，ArH)，5.61(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.17(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.13(s，2H，b-H)，2.90(m，1H，a-H)，1.76(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.85～1.42(m，10H，CH2)，1.40～0.87(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.2，176.3，167.0，145.5，145.1，138.3，133.6，133.4，133.3，133.0，129.2，128.7，128.1，126.9，126.3，123.1，63.2，56.5，49.6，44.2，37.4，37.2，36.1，33.0，29.5，24.9，23.6，21.2，18.7，16.5; IR ν:2 985，2 940，2 822，1 770，1 764，1 720，1 538，1 301，821 cm－1。

1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-對溴苯基-2-酮(2d):產率48%，m.p.230℃;1H NMR δ:7.28～6.89(m，11H，ArH)，5.56(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.16(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.13(s，2H，b-H)，2.96(m，1H，a-H)，1.77(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.82～1.41(m，10H，CH2)，1.40～0.88(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.0，176.1，167.3，145.6，145.3，138.8，133.8，133.6，133.4，133.2，129.5，128.9，128.3，126.9，126.3，123.2，64.2，57.2，49.3，44.1，37.4，37.2，36.1，33.0，29.5，24.8，23.4，19.2，18.2，16.8; IR ν:2 994，2 833，2 841，1 771，1 759，1 718，1 557，1 299，836 cm－1。

1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-鄰甲苯基-2-酮(2e):產率32%，m.p.248℃～249℃;1H NMR δ:7.28～6.89(m，11H，ArH)，5.59(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.14(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.12(s，2H，b-H)，2.93(m，1H，a-H)，1.72(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.84～1.43(m，10H，CH2)，1.41～0.82(s，15H，CH3);13C NMR δ:177.2，176.2，167.5，145.7，145.3，138.4，133.5，133.2，133.2，129.8，128.5，128.3，126.6，123.3，123.2，64.4，59.2，49.9，45.1，39.1，37.2，36.1，33.8，29.4，24.3，23.2，19.4，18.6，16.9; IR ν:3 014，2 934，2 856，1 769，1 758，1 728，1 549，1 298，821 cm－1。

1-脫氫樅基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-4-噻吩-2-酮(2f):產率51%，m.p.141℃～143℃;1H NMR δ:7.80～6.78(m，10H，ArH)，5.57(d，J=2.0 Hz，1H，4-H)，5.13(d，J=2.8 Hz，1H，3-H)，3.17(s，2H，b-H)，2.98(m，1H，a-H)，1.73(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.82～ 1.41(m，10H，CH2)，1.39～0.87(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.0，176.0，167.1，146.2，145.1，133.9，133.5，133.2，129.4，128.6，126.2，123.3，122.8，122.6，113.9，113.5，113.4，54.6，50.9，46.2，40.6，37.4，36.8，35.2，35.2，34.6，32.9，24.6，23.4，22.3，19.3，18.4，18.2，17.7，16.8; IR ν:2 953，2 923，2 868，1 775，1 762，1 711，1 538，1 219，1 039，708 cm－1。

1.3抑菌活性測定

按文獻［9］方法測定了2a～2f對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的最低抑菌濃度(MIC)。

2　結果與討論

2.1合成

烯酮和亞胺的［2 + 2］環加成反應是合成β-內酰胺最為經典的方法之一。由于脫氫樅基的三環菲結構空間位阻和四元環結構角張力較大，通常難以成環。但亞胺結構中，三環菲骨架與芳香取代甲醛的兩個苯環碳原子均在同一個平面上，而另兩個三環菲骨架環碳原子不共平面，分別為半椅式構象和椅式構象［6］，結構穩定;特別是與-CH2N=C亞甲基碳鏈接的三環菲骨架環是經典的椅式構象，有必需的合成空間。因此，以三乙胺作縛酸劑，苯作溶劑的條件下，于常溫合成了2a～2f，整個反應條件溫和，操作簡易。

2.2表征

(1)1H NMR

由2a～2f的1H NMR分析可見，δ 5.61～5.55為4-H的特征吸收峰，偶合常數為1.8 Hz;δ 5.17～5.12為4-H的特征吸收峰，偶合常數為2.6 Hz;δ 7.80～6.78為C=CH-中氫的特征吸收峰。

(2)13C NMR

由2a～2f的13C NMR分析可見，δ 177.3～176.0為鄰苯二甲酰亞胺五元環中羰基碳的特征吸收峰;δ 167.7～167.0為β-內酰胺單環羰基碳的特征吸收峰。

(3)IR

由2a～2f的IR分析可見，1 775 cm－1～1 761 cm－1為β-內酰胺單環C=O伸縮振動特征吸收峰，1 764 cm－1～1 708 cm－1為鄰苯二甲酰亞胺C=O伸縮振動特征吸收峰; 836 cm－1～708 cm－1為苯環特征吸收峰。

2.3抑菌活性

采用瓊脂二倍稀釋法測定了2a～2f的MIC值。結果表明:2a～2f對革蘭陽性菌(甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)有一定抑制活性。2a，2c，2e和2f的MIC值均為32 μg·mL－1; 2b和2d的MIC值均為128 μg·mL－1。

2a～2f對革蘭陰性菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、志賀氏菌、陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌)的抗菌活性較弱，MIC值為32 μg·mL－1～128 μg· mL－1。2b和2d對銅綠假單胞菌的抗菌活性較強，其MIC值均為8 μg·mL－1。

由2a～2f的抑菌活性實驗結果可見，2a～2f的抑菌活性主要取決于β-內酰胺單環和單環上的拼接基團;亞胺芳香取代基不同，其抑菌活性強弱有明顯差異。

參考文獻

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Synthesis and Inhibitory Activities of
Novel Dehydroabietic Based Monocyclic β-lactam Derivatives

WU Yong，ZHANG Gui-chuan，QIU Wen-xi
(Department of Pharmacy，Sichuan Vocational College of Health and Rehabilitation，Zigong 643000，China)

Abstract:Six novel dehydroabietic based monocyclic β-lactam derivatives(2a～2f)，in yield of 32%～51%，were synthesized by a three-step reaction of dehydration，acylation and［2 + 2］cycloaddition from phthalic anhydride.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and IR.The inhibitory activities of 2a～2f were investigated by agar dilution method.The results showed that 2a～2f exhibited inhibitory activities aginst some gram positive/negative bacteria to a certain extent.1-dehydroabieticyl-3-phthalimido-4-p-fluorophenyl-2-ketone(2b)and 1-dehydroabieticyl-3-phthalimido-4-p-bromophenyl-2-ketone(2d)exhibited better inhibitory activities aginst pseudomonas aeruginosa with the MIC of 8 μg·mL－1.

Keywords:monocyclic β-lactam; synthesis; inhibitory activity

作者簡介:伍勇(1975－)，男，漢族，四川榮縣人，碩士，講師，主要從事有機合成的研究。E-mail:wuyongrx@163.com

基金項目:廣西省林產化學與工程重點實驗室開放基金資助項目(GXFC12-06)

收稿日期:2014-10-17;

修訂日期:2015-04-27

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0514 *

文獻標識碼:A

中圖分類號:O623.626; O626.13