烏司他丁對膿毒癥患者腎功能及凝血功能的影響

江從兵，曹靈紅

(自貢市第四人民醫院急診科，四川 自貢　643000)

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烏司他丁對膿毒癥患者腎功能及凝血功能的影響

江從兵，曹靈紅

(自貢市第四人民醫院急診科，四川 自貢643000)

【摘要】目的：觀察烏司他丁對膿毒癥患者的腎功能及凝血功能的影響和治療效果。方法：選擇2010年5月至2014年1月本科符合膿毒癥診斷標準的109例患者，按就診先后順序隨機分為治療組和對照組，兩組患者均按《2008年國際嚴重膿毒血癥和感染性休克治療指南》治療，其中在治療組中加用烏司他丁。兩組患者于治療前及治療后第7天分別檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、血小板(platelet, PLT)、凝血酶原時間(prothrornbin time, PT)，同時分別于1、3、5及7 d檢測尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(crea, Cr)、血清胱抑素C(cystatin, Cys-C)及尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-glucosaminid, NAG)，對兩組患者發生腎損害和需要連續腎替代治療情況連續觀察7 d，并記錄機械通氣時間、ICU住院時間、30 d生存率。結果：治療組患者FIB及PLT均明顯升高，APTT和PT均顯著縮短，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組患者血Cr、第3天血BUN、Cys-C 及NAG下降(P<0.05)，而第5、7天時血BUN無顯著下降(P<0.05)，總體發生腎功能損害降低(P<0.05)，同時治療組患者機械通氣時間及ICU住院時間與對照組相比明顯縮短，且近期生存率較好(P<0.05)。結論：烏司他丁可減輕膿毒癥患者的腎功能損害，改善膿毒癥患者的凝血功能，減少住院時間，改善預后。

【關鍵詞】膿毒癥；烏司他丁；凝血障礙；急性腎功能損傷

膿毒癥是由感染所引發的全身炎癥性反應，由于其常伴有凝血功能障礙，因此，有學者認為膿毒癥引起的全身器官功能衰竭主要是因為彌散性血管內出現凝血障礙。膿毒癥而并發急性腎損傷的患者約為19%~23%，會帶來治療難度，同時也會增加患者病死率[1]。目前認為，炎性細胞因子可能在膿毒癥的發生、發展過程中起著關鍵作用。因此，應用改善凝血功能、保護血管內皮及介質釋放的藥物來抑制炎癥效果顯著。烏司他丁具有抑制炎性反應釋放、穩定溶酶體膜、改善凝血功能障礙的作用，而烏司他丁這種藥物不僅可以穩定溶酶體膜，抑制炎性反應的釋放，而且對于改善凝血功能有較好作用，從而降低膿毒癥患者的病死率。本文通過分析烏司他丁治療膿毒癥患者的腎功能損害及凝血功能障礙的效果，為及時搶救急危重癥患者提供理論依據。

1資料與方法

1.1　一般資料

抽取2010年5月至2014年1月本科收治的膿毒癥患者109例，按患者就診先后順序隨機分為兩組。治療組56例中，男性35例，女性21例，年齡最小26歲，最大50歲，平均(45.4±2.9)歲；對照組53例中，男性30例，女性23例，年齡最小38歲，最大62歲，平均(46.4±2.2)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者基本情況比較

1.2　方法

1.2.1入選及排除標準入選標準：符合《2008年嚴重膿毒血癥和感染性休克治療指南》的診斷標準[2]。排除標準：(1)既往有腎臟基礎疾病患者；(2)曾經有血液系統疾病的患者；(3)曾經使用過抗凝劑的患者；(4)對烏司他丁出現過敏的患者；(5)急性期創傷；(6)腫瘤患者；(7)消化道出血或者顱內出血的患者；(8)住院未超過72 h死亡或出院。

1.2.2治療方法所有患者均依據《2008年國際嚴重膿毒血癥和感染性休克治療指南》治療，其中包括：血管活性藥物及抗生素的應用、液體復蘇及管理、維持內環境平衡、控制血糖、營養支持、呼吸支持治療、糖皮質激素等綜合治療，對患者生命體征、脈搏血氧飽(arterial oxygen saturation, SaO2)、中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)及尿量密切監測。治療組在此基礎上加用烏司他丁20萬U靜脈注射，每8 h 1次，持續應用1周。

1.2.3實驗室觀察指標兩組患者治療前及治療后第7天分別檢測血小板(platelet, PLT)、凝血酶原時間(prothrornbin time, PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)，同時分別于1、3、5及7 d檢測尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(crea, Cr)、血清胱抑素C(cystatin, Cys-C)及尿N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(urine N-acetyl-glucosaminid, NAG)，并觀察7 d內兩組患者發生腎損害的比例和需要連續腎替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)的比例。

1.2.4臨床觀察指標觀察兩組患者在機械通氣時間、ICU住院時間、30 d生存率的差別。

1.2.5腎功能損害評價標準評價標準參考急性腎功能損害分層急性期標準[3]，即Cr升高1.5倍，尿量少于0.5 mL/(kg·h)，持續6 h，為急性腎功能損害危險；Cr升高2倍，尿量少于0.5 mL/kg·h，持續12 h，為急性腎功能損害；Cr升高3倍，尿量少于0.3 mL/kg·h，持續24 h或無尿12 h，為急性腎功能衰竭。

1.3　統計學分析

2結果

2.1　兩組患者實驗室觀察指標比較

治療前兩組各項凝血功能指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療后治療組患者PLT及FIB較對照組均有不同程度升高，PT、APTT 較對照組均縮短，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。經重復測量數據的方差分析，治療后治療組各時相血Cr、Cys-C 及NAG較對照組顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)。第3天血BUN較對照組下降明顯，而第5天及第7天時血BUN下降不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.2　臨床觀察指標

相比于對照組，治療組患者機械通氣時間及ICU住院時間均較短，差異有統計學意義(P<0.05)。K-M分析結果顯示患者30 d生存率則明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2　兩組患者凝血功能指標比較±s)

表4　兩組患者臨床觀察指標

2.3　腎功能損害層及CRRT治療比較

治療組患者出現腎功能損傷的3例，發生急性腎衰竭(acute kidney failure, AKF)2例，急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)2例，相比對照組出現腎功能損害的比例顯著減少，差異有統計學意義(P<0.05)，需CRRT治療患者有下降，但無顯著減少(P>0.05)，見表5。

表5　腎功能損害及CRRT治療 [n(%)]

3討論

膿毒癥是引起患者死亡的主要原因，而膿毒癥并發腎功能損害將明顯加大治療難度。在美國，每年約有750 000例患者被診斷為膿毒癥，每年以9%的速度增長，且有高達50%的死亡率[4]。目前，膿毒癥引起腎功能損害的病理特征主要是一系列出現炎癥細胞先后被激活，釋放大量促炎因子， Toll樣受體4被激活，并通過一系列級聯信號向下傳遞，始動和放大瀑鏈式炎癥反應，導致腎小球及腎小管超微結構病理性損害，出現尿NAG明顯升高。而Cys-C被認為是比血肌酐更準確、更敏捷的反應腎小管功能的指標[5-6]。同時膿毒癥通過促炎因子導致促凝和抗凝系統失衡，產生微血栓，導致微循環障礙、凝血功能異常，進一步加劇腎功能損傷。因此，及早預防膿毒癥，消除凝血障礙，抑制急性腎損傷的出現，保護腎功能健全，意義重大。

烏司他丁是從尿中分離純化的一種糖蛋白，具有多種水解酶活性，減輕水解酶對組織器官的損害，穩定溶酶體膜，清除氧自由基，調控炎癥介質的釋放，抑制凝血系統的活化，提高重要臟器血液灌流情況，改善全身循環障礙，抑制血管內皮素及血栓素的升高，使內源性血管活性物質保持動態平衡[7-9]。有研究發現烏司他丁可有效保護嚴重膿毒癥患者的全身循環功能和肝臟功能，對腎和肺的功能也有保護作用。其對腎臟的保護作用，可能是通過抑制腎臟NOD1受體的表達，抑制血中IL-18的分泌從而在膿毒癥時發揮抗炎作用和腎臟保護作用[10-12]。

本研究發現，膿毒癥患者在應用烏司他丁治療后，患者PLT及FIB均升高，PT和APTT均縮短，可能與烏司他丁對降低凝血功能，保護血小板及內皮細胞有密切關系[13]。治療組患者各時相血Cre、第3天血BUN下降明顯，且總體發生腎功能損害可能性降低，主要與烏司他丁能夠幫助調整腎臟的炎癥反應，提高腎小球和腎小管細胞膜的穩定性，從而對腎臟超微結構的損傷有較明顯的減輕作用有關[14-15]。而第5、7天治療組患者血BUN下降不顯著(P>0.05)，可能與患者機體內蛋白質呈反應性高分解、低合成狀態有關。相對于對照組，治療組患者的機械通氣時間及ICU住院時間均較短，且近期生存率較好，為膿毒癥患者贏得更長治療時間，增加救治率提供機會。

綜上所述，本研究發現烏司他丁在減輕腎功能損害，改善凝血功能，提高患者預后等方面有多重作用，是膿毒癥患者治療的最佳選擇。本研究未進行烏司他丁的量效關系判斷，后續研究會進一步明確其最佳使用劑量，進一步探究烏司他汀在改善凝血及減輕腎損害的其他相關機制。

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(學術編輯：譚光林)

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The effects of ulinastatin on kidney function and coagulation function of patients with severe sepsis

JIANG Cong-bing，CAO Ling-hong

(EmergencyDepartment,ZigongFourthPeople’sHospital,Zigong643000,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To investigate the effects of ulinastatin against kidney function and coagulation function in patients with sepsis.Methods： 106 patients diagnosed as sepsis were divided into treatment group and control group. All patients were treated according to the guidline of rescuing severe septic shock, the treatment group received ulinastatin especially.The PLT,PT,APTT,FIB were examined before and after treatment;BUN,Cre,Cys-C and NAG were examined in 1, 3, 5 and 7 days. Kidney functions injury, CRRT rate, duration of mechanical ventilation, length of stay in ICU, and survival rate in 30 days was examined.Results：The PLT, FIB of treatment group were higher, and PT, APTT were lower than control group(P<0.05). Cre, BUN, Cys-C and NAG in 3 days were decreased(P<0.05), but BUN didn't decreased significantly in 5 and 7 days (P<0.05), while the rate of kidney functions injury decreased (P<0.05).The duration of mechanical ventilation, length of stay in ICU were shorter than control group, and survival rate in 30 days was longer than control group(P<0.05).Conclusion：The ulinastatin is better in improving coagulation function, mitigating kidney injury,reducing the hospital stay,and improves prognosis of patients with sepsis.

【Key words】Sepsis；Ulinastatin；Coagulation function；Kidney injury

作者簡介：朱從健(1968-)，男，江蘇省淮安人，副主任醫師，主要從事急診醫學方面的研究。E-mail：389481298@qq.com

收稿日期：2015-05-25

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.05

【中圖分類號】

【文章編號】1005-3697(2015)06-0755-04R459.7

【文獻標志碼】A