多中心基層醫院急性缺血性卒中靜脈溶栓影響因素分析

金云龍，王志敏，王鵬，王俊，王利民，金友雨，戴加勇，吳日圣，潘公華，陳偉慶，裘銀虹，吳俊

急性缺血性卒中占全部卒中的60%～80%[1-2]，超急性期內（4.5 h）靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療是有效開通血管、恢復神經功能的治療措施，因其有效性和安全性而被各國指南I級推薦[3-4]。循證醫學研究證實rt-PA給藥時間越早，患者90 d的神經功能恢復越好[5]。靜脈溶栓的療效具有強烈的時間依賴性，《中國急性缺血性卒中診治指南2010》明確指出應急診60 min內完成計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等評估做出治療決定[3]，2013美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中學會（American Stroke Association，ASA）指南也明確指出從進入急診到靜脈溶栓開始應在60 min內[4]。基層醫院極少具備神經內科獨立急診或獨立溶栓小組，因而無法直接引用大型醫院對急性缺血性卒中溶栓質量管理的流程。2013年11月臺州市9家基層醫院組織成立“臺州市初級卒中中心質量控制計劃聯合委員會”，擬通過滾動的平均時間（院內延遲時間及各分段時間）追蹤法以及后續的總結歸納和改進，登記溶栓過程中各關鍵因素的時間，通過3個月內錄入的數據進行第一次分析，計算各分中心的總平均時間及關鍵因素平均時間，超過平均時間的中心以及院內延遲時間超過60 min的中心，進行超時原因分析并針對性改進，滾動3月繼續統計相應時間點，再次平均時間計算，逐步縮短與平均時間的距離，最終達到各國指南統一要求的總時間60 min以內。現將2014年1-2月份第一次改進前基線資料總結并進行延誤因素初步分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年1月-2014年2月前瞻性收集浙江省臺州地區9家基層醫院（包括臺州市第一人民醫院、恩澤醫療中心路橋醫院、溫嶺市第一人民醫院、臨海市第二人民醫院、玉環縣人民醫院、玉環縣第二人民醫院、仙居縣人民醫院、天臺縣人民醫院、三門縣人民醫院）經靜脈進行rt-PA溶栓治療的急性缺血性卒中住院患者。

入選標準：①年齡≥18歲；②發病至靜脈溶栓時間＜4.5 h；③診斷為缺血性卒中[3]，存在明確的神經功能缺損[1分≤美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NHISS）＜25分]；④頭顱CT排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死表現；⑤患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：①既往顱內出血病史或懷疑顱內出血（包括蛛網膜下腔出血），3個月內有頭顱外傷史，3周內有胃腸道或泌尿系統出血，2周內進行過較大外科手術，1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；②3個月內有缺血性卒中或心肌梗死病史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經功能體征；③嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病病史；④體檢發現有活動性出血或外傷（如骨折）的證據；⑤正在口服抗凝藥物（如華法林），國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7，或48 h內接受過肝素治療，部分凝血酶活化時間（activated partial thromboplastin time，APTT）超過正常值；⑥血小板計數＜100 000/mm3；⑦血糖＜50 mg/dl（2.7 mmol/L）；⑧積極的降壓治療后血壓仍未得到控制（收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞100 mmHg）；⑨妊娠；⑩患者及家屬拒絕[3]。

根據門-針時間（door-to-needle time，DNT）是否超過平均值以及是否超過60 min將患者分組，比較基線特點。

1.2 研究方法 通過“溶栓登記資料集”記錄患者性別、年齡、入院時初測血壓、有無吸煙史（連續或累積吸煙6個月或以上者）、有無抗血小板藥物應用（包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、雙嘧達莫、磺吡酮及噻氯匹定）、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、心房顫動病史、卒中或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）史[6]等一般信息，記錄溶栓前血常規、凝血功能、血糖、頭顱CT等臨床輔助檢查結果；進行NIHSS評分；記錄患者達到醫院是否夜班時間（17∶00至08∶00）、發病至住院時間、到院至接診時間、到院至神經科接診時間、到院至出發行CT檢查時間、到院至完成CT檢查時間、到院至談話時間、到院至病房時間、到院至檢驗報告時間、完成CT至用藥時間。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件包對數據進行統計學分析。計量資料先進行正態檢驗，符合正態分布的用均數±標準差表示，不符合正態分布的用中位數（四分位數間距）表示，計量資料采取獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，采用卡方檢驗（不符合正態分布的數據資料采用非參數秩和檢驗）。對單因素分析中P＜0.05的因素行多因素Logistic回歸分析，計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。均取雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入28例急性期溶栓的患者，年齡39～83歲，平均（62.54±10.63）歲。其中男性15例，女性13例。平均DNT（79.50±26.97）min，其中低于平均DNT的醫療中心4家，超過平均DNT的醫療中心4家。DNT≤79.50 min組17例患者，DNT＞79.50 min組11例患者。DNT≤60 min組10例患者，DNT＞60 min組18例患者。

2.2 單因素結果分析 比較DNT≤60 min及DNT＞60 min組，前者到院至CT檢查時間、到院至談話時間、到院至到達病房時間、到院至得到化驗結果時間以及完成CT至用藥時間較短，血糖水平相對較低，糖尿病及高脂血癥病史比例較小（表1）。

DNT≤79.50 min組相較于DNT＞79.50 min組，到院至卒中團隊接診時間、到院至談話時間、到院至到達病房時間、到院至得到化驗結果時間以及完成CT至用藥時間較短，高血壓病、高脂血癥及心房顫動病史比例較小，收縮壓相對較低，差異有顯著性（表2）。

2.3 多因素Logistic回歸分析 以DNT是否≤60.0 min為因變量（否=0、是=1），將單因素分析中P＜0.05的因素：到院至CT檢查時間、到院至談話時間、到院至到達病房時間、完成CT至用藥時間、到院至得到化驗結果時間、血糖水平、糖尿病及高脂血癥病史8項因素納入Logistic回歸分析，結果顯示到院至完成CT檢查時間（OR0.954，95%CI0.917～0.992，P=0.005）、到院至談話時間（OR0.501，95%CI0.320～0.781，P=0.003）、到院至到達病房時間（OR0.925，95%CI0.886～0.970，P=0.010）以及完成CT至用藥時間（OR0.796，95%CI0.620～0.982，P=0.005）、到院至得到化驗結果時間（OR0.496，95%CI0.312～0.804，P=0.037）的延長、血糖的升高（OR0.610，95%CI0.281～0.969，P=0.017）是DNT≤60 min的阻礙因素。

3 討論

針對急性缺血性卒中靜脈溶栓院內的時間延誤，2013美國急性缺血性卒中患者早期管理指南引入了DNT管理的概念，并首次對rt-PA靜脈溶栓的院內流程給出了I/A級推薦，提出靜脈溶栓的療效有時間依賴性，治療時間應控制在最短的范圍內[4]。

2011年Fonarow等就統計了1082家醫院25 504例3 h內靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者，發現DNT能控制在60 min以內的為6790例，僅占26.6%；而DNT每減少15 min，則可以降低5%的死亡率，越短的DNT也意味著越少的溶栓后出血轉化率[7]。另外，美國卒中治療安全實施-東方登記（Safe Implementation of Treatments in Stroke-East Registry，SITS-EAST）研究也發現了越長的院內延遲時間意味著越差的預后[8]。本研究院內延遲時間在60 min以內的患者所占的比例（35.7%）要低于美國SITS-EAST研究（38%）[9]，造成這一現狀的原因可能是基層醫院溶栓起步較晚，部分醫務人員對于溶栓治療的認識滯后或者不全，對出血并發癥的評估過高，導致醫患雙方決斷以及溶栓談話等延誤。本研究顯示不論是通過DNT平均時間分組，亦或者通過是否超過60 min分組，到院至談話、到院至到達病房、完成CT至用藥、到院至得到化驗結果時間均是院內延誤的主要時間點。這提示基層醫院針對急性缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療應該注意在對急診團隊進行流程培訓，盡量縮短可控制的延誤時間。

表1 DNT≤60 min組與DNT＞60 min組基線特征對比

跟著指南-卒中（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-Stroke）研究表明性別、年齡、NIHSS評分、心房顫動、卒中或TIA病史和醫院的不同等因素也是影響院內延遲時間的重要因素[7]。針對前述諸多因素，國內外也在通過不斷的臨床研究去驗證和探討，而通過本研究也發現，高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動均可影響DNT時間。由此可見，針對各卒中危險因素的一級預防對于縮短DNT時間也至關重要。

表2 DNT≤79.5 min組與DNT＞79.5 min組基線特征對比

2014年4月8日Xian等發表在Stroke雜志上的文章提出了院前通知急診醫療服務，快速腦成像檢查并分析，迅速進行實驗室檢查，建立rt-PA治療方案，rt-PA預混合，急診科儲存rt-PA等11個改進點[8]，我們可以以此為鑒，汲取適合基層醫院的措施，努力改進。目前已經與各中心商議成立各自的卒中小組，并與放射科、急診科以及藥劑科等積極協商，爭取能將前述諸措施均順利執行。

本研究為立足基層醫院的前瞻性、多中心研究，目前仍處于不斷收集資料及不斷反饋改進的過程中，存在以下不足：樣本量較少，有待進一步病例收集及統計；另外，本研究的院內延遲時間仍長于較多國外研究結果，院內延遲時間達到指南要求（60 min以內）比例仍然較少。國外不乏成功的先進模式，比如芬蘭的赫爾辛基模式中位DNT 20 min，DNT低于60 min占96%[10]、美國的價值分析（value stream analysis，VSA）模式中位DNT39 min，DNT低于60 min占78%[11]，目前國內不少省部級及國家級醫院也已經將靜脈溶栓質量管理做得風生水起，而在基層醫院推廣靜脈溶栓的基礎上做好質控工作仍任重道遠。

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