急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明（第四部分）美國心臟協會/美國卒中協會致醫療衛生專業人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

6 計算機斷層掃描（computed tomography，CT）上可見急性顱內出血

美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）說明和2013年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）指南均指出，計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或其他對出血敏感的診斷成像顯示患者存在急性顱內出血是靜脈阿替普酶治療的絕對禁忌。急性顱內出血包括腦出血、蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、腦室出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫及腦梗死急性出血性轉化。尚無研究或病例報道對上述情況下進行靜脈阿替普酶治療的安全性進行評價。

CT上可見急性顱內出血：建議

·當CT顯示患者存在急性顱內出血時，不應對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

7 妊娠及產后

FDA說明將妊娠和分娩視為“可增加阿替普酶的治療風險，應該在風險與預期獲益間作出權衡”。基于高劑量的動物實驗，阿替普酶被列為妊娠C類藥物，提示可能具有導致胚胎死亡的風險。然而，1 mg/kg的阿替普酶劑量在動物研究中并未表現出胚胎毒性和致畸性，提示用于治療卒中的臨床劑量可能并不致畸。因此，在妊娠期應用阿替普酶的最大風險為出血。說明書特別指出，目前并無充足的或對照良好的有關妊娠女性進行溶栓的研究，同時只有當潛在獲益超過對胎兒的可能風險時，才可考慮對妊娠患者應用阿替普酶。2013年AHA/ASA指南將妊娠列為相對排除標準，并建議在某些情況下，當認真考慮并權衡療效收益與風險之后，有些妊娠患者可以接受溶栓治療。

有關妊娠期卒中患者靜脈或動脈應用阿替普酶的治療經驗極少。我們的系統評價僅發現了12例妊娠動脈卒中患者接受靜脈阿替普酶治療或血管內治療的病例報道。在這12例患者中，有8例處于孕早期，2例處于孕中期，2例在孕晚期（均為37周）。大多數患者均為大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）的M1或M2分支近端閉塞，導致中重度功能障礙[美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分6～25]。6例接受了靜脈阿替普酶治療，6例接受了動脈溶栓治療，動脈內應用阿替普酶的劑量自15～25 mg不等，或尿激酶600 000～700 000 U。并無血栓碎吸或取栓的研究報道。有2例（16.7%）發生了癥狀性顱內出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）：1例也接受了靜脈阿替普酶治療的患者在進行血管成形術時出現動脈夾層導致了致死性sICH；另1患者在動脈應用阿替普酶后出現輕度sICH，但最終結局良好。在接受靜脈阿替普酶治療的6例患者中，有2例（33%）出現了系統性出血并發癥：其中1例為宮內血腫，并進行了手術引流和藥物終止妊娠，但血腫和藥物終止妊娠之間的關系并不明確；另1例出現臀部血腫，保守治療后分娩出一健康的胎兒。12例胎兒的整體結局如下：2例胎兒死亡（1例因孕婦發生sICH，1例為自然流產；16.7%），2例藥物終止妊娠（16.7%），8例健康出生（67%）。一項研究對所有接受溶栓治療的妊娠患者進行了回顧，納入的18例患者均因其他適應證而接受了溶栓治療，包括肺動脈栓塞、心臟瓣膜血栓和心肌梗死（myocardial infarction，MI）。在這18例患者中，有1例胎盤早剝的患者發生了嚴重的系統性出血并發癥，最終胎兒死亡。

我們僅發現了2例于產后早期發生急性卒中進行再灌注治療的報道。1例患者于產后6 d接受了動脈內阿替普酶治療（20 mg）；另1例在剖宮產后15 h接受了動脈內尿激酶治療（110 000 U），兩者均未出現sICH或陰道出血。

妊娠及產后：建議

1.當對中重度卒中的治療預期獲益超過子宮出血的預期風險時，可以考慮對妊娠的缺血性卒中患者靜脈應用阿替普酶（Ⅱb級推薦；C級證據）。

2.產后初期（孕后14 d內）進行靜脈阿替普酶治療的安全性和有效性尚未得到充分論證（Ⅱb級推薦；C級證據）。

3.推薦請婦產科醫師和圍產期專家進行緊急會診，以幫助管理孕婦和胎兒的病情（Ⅰ級推薦；C級證據）。

8 血小板

根據更新的FDA說明，已知有出血傾向的患者在任何情況下均禁用阿替普酶。最初的FDA說明將出血傾向定義為但不限于以下情況：近期使用抗凝劑，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7，或凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞15 s；48 h內應用過肝素，部分凝血活酶時間（partial thromboplastin time，pTT）升高或血小板計數＜100 000/mm3。2013年AHA/ASA指南將以上禁忌證明確列為排除標準。此外，目前仍使用直接凝血酶抑制劑或直接Ⅹa因子抑制劑伴相關敏感實驗室檢測升高也是一項排除標準。

8.1 血小板減少癥

血小板計數＜100 000/mm3是急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶的一項的禁忌證。此閾值來源于專家共識。嚴重血小板減少癥會增加出血并發癥的風險，但血小板計數和出血風險之間的關系還未得到充分證實。值得注意的是，因為明確的血小板減少癥較罕見，臨床醫生不應該等待血小板計數結果出來后再對急性卒中患者進行靜脈溶栓，除非懷疑存在出血異常、血小板減少癥或凝血障礙。將血小板計數＜100 000/mm3作為靜脈溶栓的一項閾值是否恰當尚不明確。

目前尚無前瞻性研究和隨機對照試驗對血小板計數＜100 000/mm3的患者接受靜脈阿替普酶治療的出血并發癥風險予以評價。在英文文獻中幾乎沒有報道過這樣的患者。匯總9613例患者的試驗數據后，只有10例血小板＜100 000/mm3的患者接受了靜脈阿替普酶治療，盡管發現了這一禁忌證。加上幾項共納入了4693例溶栓患者的小型研究，目前共有21例血小板＜100 000/mm3的患者有詳細的資料記載（表13）。21例患者中有1例發生了sICH（4.8%）。總體而言，如此之小的已發表樣本量無法得出確切結論。

8.2 凝血值異常

相似的，凝血值異常的急性卒中患者靜脈應用阿替普酶的有效性和安全性也未得到證實。處于系統性抗凝狀態的患者，靜脈應用阿替普酶可增加其所有類型的出血風險。在心臟疾病的相關文獻中，接受纖溶治療的心臟疾病患者其活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）升高與ICH的發生率升高相關聯。

在大多數已發表的有關INR水平和靜脈溶栓的卒中研究文獻中，INR＞1.7都被歸因于藥物作用，而非其他凝血障礙，包括肝功能衰竭、膿毒癥或非藥物凝血障礙。英文文獻中共報道了115例在進行靜脈阿替普酶治療時服用華法林且INR＞1.7的卒中患者（表13），這些病例來源于大型登記研究和一些小型的病例系列研究。這些患者中僅有1例發生sICH。大多數研究均未提供這一小亞組患者的所有類型ICH發生率及功能結局的相關數據。其他疾病，如肝病或血液系統疾病也可引起INR＞1.7，但這些疾病導致的高INR患者進行靜脈溶栓的安全性也尚未得到充分證實。一項大型分析共納入了2755例溶栓患者，其中138例因為各種原因導致INR＞1.7，14例由于口服抗凝藥（oral anticoagulation，OAC）治療導致INR＞1.7。在138例高INR的患者中，校正了年齡和基線NIHSS評分后，相比于對照組，INR＞1.7的患者進行溶栓后的結局更佳，但這種差異不顯著性[可能因樣本量較小，比值比（odds ratio，OR）1.21；95%可信區間（confidence interval，CI）0.82～1.78]。

關于aPTT延長患者進行靜脈阿替普酶治療的數據同樣稀少。英文文獻中共有164例這樣的報道，其中6例發生了sICH。這6例sICH患者都來自虛擬國際卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）數據庫，而絕大多數患者均出自這一數據庫（139例患者aPTT＞39 s）。出乎意料的是，這一分析中aPTT延長的患者進行靜脈阿替普酶治療后結局更佳，且差異具有顯著性（OR1.57，95%CI1.02～2.41）。其中一項大型前瞻性研究納入了來自57家美國分中心的溶栓患者。這些研究均未對靜脈阿替普酶治療的aPTT作出具體規定，大部分將＞40 s視為aPTT延長；一項研究使用了aPTT＞37 s作為截點，精確閾值尚未明確。

表13 血小板減少

盡管在許多文獻中，接受靜脈阿替普酶治療的凝血障礙亞組患者其sICH發生率更高，但這似乎并不一定會轉化為更差的功能結局。目前并無研究支持或反駁在應用阿替普酶前用魚精蛋白、新鮮冷凍血漿或凝血因子來糾正凝血障礙。鑒于已報道的患者極少，且大部分數據均來自于大型志愿登記或觀察性研究，可能出現選擇偏倚和發表偏倚，目前無法對INR＞1.7、aPTT＞40 s或PT＞15 s的患者靜脈應用阿替普酶的安全性和療效做出確切結論。

值得注意的是，研究發現在急診就診的卒中患者中，若之前并未懷疑有凝血異常，實際發現存在血小板計數或INR值異常的患者極少。Cucchiara等發現，在既往病史并無凝血異常提示的1752例卒中患者中，只有6例患者的血小板計數＜100 000/mm3（0.3%）。Saposnik等的研究共納入了470例發病3 h內到達急診的缺血性卒中患者中，在既往病史并無凝血異常提示（例如華法林或肝素使用史、終末期腎病、轉移癌、出血史、膿毒血癥/休克表現）的患者中，只有2例存在INR升高。因此，AHA/ASA急性卒中管理指南不建議等待化驗結果后再開始治療，除非有原因懷疑患者存在凝血異常。

8.3 血小板和凝血研究：建議

1.血小板計數＜100 000/mm3，INR＞1.7，aPTT＞40 s，或PT＞15 s的急性卒中患者靜脈應用阿替普酶的安全性和療效尚不明確，不推薦對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

2.鑒于既往無相關病史的患者極少存在血小板計數和凝血檢測異常，如果沒有理由懷疑患者可能出現檢測異常，則緊急進行靜脈阿替普酶治療而不等待血液或凝血檢測結果是合理的（Ⅱa級推薦；B級證據）。