注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備工藝研究

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注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備工藝研究

張偉鋒，孟紅衛(wèi)

(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，河北 石家莊 050800)

摘要：目的制備注射級(jí)鹽酸氨溴索。方法用甲醇和乙醇的混合溶劑可把鹽酸氨溴索從口服級(jí)精制為注射級(jí)。結(jié)果產(chǎn)品能夠達(dá)到注射級(jí)的要求，收率85%以上。結(jié)論該工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：鹽酸氨溴索；注射級(jí)；制備

作者簡(jiǎn)介：張偉鋒，男，研究方向：藥物研發(fā)，E-mail：pdzwf@sohu.com

中圖分類號(hào)：R944.1+1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Preparation process study of Ambroxol Hydrochloride for Injection

ZHANGWei-feng，MENGHong-wei

(HebeiChangshanBiochemicalPharmaceuticalCo.,Ltd.,Shijiazhuang050800,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Ambroxol Hydrochloride for Injection.MethodsAmbroxol hydrochloride can be refined from oral to injection with a mixed solvent of methanol and ethanol.ResultsThe product can meet the requirements of injection grade,and the total yield was above 85%.ConclusionThe process was suitable for industrial production.

Key words:Ambroxol hydrochloride;Injection grade;Preparation

鹽酸氨溴索是一種祛痰鎮(zhèn)咳藥[1]，不僅能溶解黏液，還具有抗氧化、抑制炎性介質(zhì)、促進(jìn)肺表面物質(zhì)的合成與其他藥物協(xié)同等諸多作用，對(duì)肺部疾病有一定預(yù)防和治療的作用[2～5]。注射級(jí)鹽酸氨溴索的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道甚少，《中國(guó)藥典》2010年版中只有口服級(jí)鹽酸氨溴索的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[6]，這給鹽酸氨溴索注射制劑的研發(fā)和生產(chǎn)帶來(lái)了很多麻煩。梅開(kāi)忠[7]用乙醇和水的混合溶劑對(duì)鹽酸氨溴索進(jìn)行精制，由于水在干燥過(guò)程中不易被完全去除，產(chǎn)品中易殘留水分，所以在貯存中易發(fā)生降解，對(duì)用藥安全產(chǎn)生極大隱患。

我們根據(jù)鹽酸氨溴索的理化性質(zhì)，用甲醇和乙醇的混合溶劑作為精制溶劑，得到了一條制備注射級(jí)鹽酸氨溴索的新方法，此法成本低廉，產(chǎn)品容易被干燥、純度高，且質(zhì)量更加穩(wěn)定。

1試驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑Waters e2695型高效液相色譜儀；JJ-1精密電動(dòng)攪拌器；2ZX-2型旋片式真空泵；YB-3型澄明度檢測(cè)儀；Haaked8循環(huán)制冷裝置；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；數(shù)顯恒溫水浴鍋。鹽酸氨溴索原料藥(石藥集團(tuán)，批號(hào)：09046019)；鹽酸氨溴索對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100599-200502)；鹽酸氨溴索雜質(zhì)B對(duì)照品(LGC公司，批號(hào)：05.04.08.06)、鹽酸氨溴索雜質(zhì)E對(duì)照品(LGC公司，批號(hào)：05.03.09.03)；767型針劑藥用炭；甲醇、乙醇為分析純。

1.2試驗(yàn)方法取鹽酸氨溴索適量，加一定量甲醇，加熱攪拌至全溶，加入一定量藥用炭，攪拌一段時(shí)間后趁熱濾過(guò)，濾液濃縮后趁熱慢慢倒入一定量的乙醇中，保持一定溫度攪拌結(jié)晶一段時(shí)間后過(guò)濾，真空干燥即得產(chǎn)品。

2結(jié)果與討論

2.1溶解溫度、溶劑用量的影響取鹽酸氨溴索5 g，考察不同溫度、不同甲醇用量中的溶解情況。充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，將未能溶解的鹽酸氨溴索烘干稱重，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可知，選擇55 ℃、甲醇用量為13倍量體積較合適。

另外，根據(jù)鹽酸氨溴索在甲醇中溶解，水中略溶，乙醇中微溶的特性，選用甲醇和乙醇的混合溶劑作為精制溶劑。其中乙醇的用量定為15倍量體積，因?yàn)橥ㄟ^(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在此配比下，鹽酸氨溴索較易全溶，并且雜質(zhì)去除的較為徹底。

表1　溶解情況考察

2.2藥用炭用量的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加不同量的活性炭， 55 ℃攪拌20 min，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃攪拌結(jié)晶4 h，過(guò)濾，真空干燥，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2　藥用炭用量的影響

由表2可知，藥用炭加入3%、5%時(shí)，產(chǎn)品的雜質(zhì)、含量沒(méi)有明顯區(qū)別，且細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)均能符合規(guī)定，考慮成本及工藝可行性，確定采用3%藥用炭用量。

2.3脫炭時(shí)間的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入0.15 g藥用炭，55 ℃下攪拌不同時(shí)間，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃攪拌結(jié)晶4 h，過(guò)濾，真空干燥，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3　脫炭時(shí)間的影響

由表3可知，不同的脫炭時(shí)間，細(xì)菌內(nèi)毒素均符合規(guī)定，但20 min和30 min產(chǎn)品的雜質(zhì)情況無(wú)明顯區(qū)別，故確定脫炭時(shí)間為20 min。

2.4析晶溫度的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入0.15 g藥用炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，在不同溫度下攪拌結(jié)晶4 h，過(guò)濾，真空干燥，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4　析晶溫度的影響

由表4可知，在3種析晶溫度下，產(chǎn)品的雜質(zhì)、含量沒(méi)有明顯區(qū)別，但收率差別較大，綜合考慮收率、生產(chǎn)成本及操作簡(jiǎn)便性，確定析晶溫度為0～10 ℃。

2.5析晶時(shí)間的影響將5 g鹽酸氨溴索加入65 mL甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入0.15 g藥用炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至30 mL，趁熱慢慢倒入75 mL乙醇中，0～10 ℃下攪拌析晶不同時(shí)間，過(guò)濾，真空干燥，結(jié)果見(jiàn)表5。

析晶時(shí)間主要影響產(chǎn)品的收率，由表5可知， 析晶4 h后產(chǎn)品的收率基本不再變化，所以確定析晶時(shí)間為4 h。

表5　析晶時(shí)間的影響

2.6最佳工藝條件驗(yàn)證試驗(yàn)將2 kg鹽酸氨溴索加入26 L 甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入60 g活性炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮至12 L，趁熱慢慢倒入30 L乙醇中，0～10 ℃攪拌析晶4 h，過(guò)濾，真空干燥。連續(xù)進(jìn)行了3批工藝驗(yàn)證，每批產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表6，從表中可知，每批產(chǎn)品的各項(xiàng)指標(biāo)均符合注射級(jí)鹽酸氨溴索的要求，說(shuō)明在上述條件下制備注射級(jí)鹽酸氨溴索的工藝是可行的。

3結(jié)論

用甲醇和乙醇的混合溶劑對(duì)鹽酸氨溴索進(jìn)行精制，得到的產(chǎn)品能夠達(dá)到注射級(jí)的各項(xiàng)要求[8]。考察了溶解溫度、溶劑用量、活性炭用量、脫碳時(shí)間、析晶溫度、析晶時(shí)間等各個(gè)影響因素，其中藥用炭用量和脫碳時(shí)間對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素影響比較大，析晶溫度對(duì)雜質(zhì)和收率有顯著影響，析晶時(shí)間對(duì)收率有影響。

表6　3批工藝驗(yàn)證產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果

較理想的制備工藝為：將鹽酸氨溴索加入13倍量體積的甲醇中，加熱至55 ℃溶解，加入3%藥用炭，55 ℃攪拌20 min，趁熱過(guò)濾，濾液濃縮后趁熱慢慢倒入15倍量體積的乙醇中，0～10 ℃下攪拌析晶4 h，過(guò)濾，真空干燥。產(chǎn)品純度可達(dá)99.9%，總收率可達(dá)85%以上，工藝操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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