最新解讀《脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議》

費(fèi)菲

2015年10月30日，和煦的秋日中，第26屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議（GW-ICC）、第九屆北京五洲國(guó)際心血管病會(huì)議、長(zhǎng)城五洲國(guó)際心血管病會(huì)議、亞太心臟大會(huì)（APHC）2015、國(guó)際心血管病預(yù)防與康復(fù)會(huì)議（ICCPR）2015在北京國(guó)家會(huì)議中心隆重召開(kāi)。長(zhǎng)城會(huì)創(chuàng)始人胡大一教授、大會(huì)主席馬長(zhǎng)生教授、ACC主席Kim A.Williams、ESC前任主席Michel Komajda、AHA前任主席Sidney C.Smith、歐洲心臟學(xué)會(huì)院士Mariell dessup等出席了會(huì)議。

動(dòng)脈粥樣硬化新標(biāo)志物——Lp-PLA2

生物標(biāo)志物被認(rèn)為是傳統(tǒng)危險(xiǎn)評(píng)估的重要補(bǔ)充手段。與C一反應(yīng)蛋白（CRP）不同，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分泌的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種具有血管特異性的炎癥標(biāo)志物。血漿Lp-PLA2水平可預(yù)測(cè)缺血性疾病和心力衰竭患者的未來(lái)心血管事件，且獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因子。

ARIC、MONICA等幾項(xiàng)研究均評(píng)價(jià)了Lp-PLA2預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈事件的能力，為冠心病和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在ARIC試驗(yàn)中，除經(jīng)典的風(fēng)險(xiǎn)因子外，心血管疾病（CVD）事件患者的Lp-PLA2水平和高敏C反應(yīng)蛋白（HS-CRP）水平，均高于無(wú)CVD經(jīng)歷的患者，獨(dú)立于CRP和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的Lp-PLA2特異性?xún)?yōu)于CRP。Lp-PLA2水平升高與CVD事件風(fēng)險(xiǎn)加倍顯著相關(guān)，提示Lp-PLA2或可用于判斷中等風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的CVD事件風(fēng)險(xiǎn)究竟是高是低。此外，MONICA研究結(jié)果也提示，Lp-PLA2和CRP濃度的增加是CAD事件的額外危險(xiǎn)因素。2014年底，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Lp-PLA2用于預(yù)測(cè)冠心病和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

本屆長(zhǎng)城會(huì)上正式發(fā)布《脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《建議》）。該建議是我國(guó)首個(gè)預(yù)測(cè)冠心病及缺血性腦卒中的生物標(biāo)志物脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）的臨床應(yīng)用專(zhuān)家建議。

專(zhuān)家組成員、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員胡大一教授介紹了《建議》出臺(tái)的背景。他說(shuō)，脂蛋白相關(guān)的磷脂酶動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是首要的致死和致殘?jiān)颉３惓Ｍ猓装Y和氧化應(yīng)激也是動(dòng)脈粥樣硬化病理生理發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制。目前國(guó)內(nèi)外指南均建議，采用傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)的模型預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。但傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素仍然存在種種不足，如危險(xiǎn)因素相同的個(gè)體發(fā)生心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)存在差異，某些不具備傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者仍發(fā)生了心血管病事件，接受足量他汀治療的患者仍有殘留風(fēng)險(xiǎn)等。

為積極探索有臨床應(yīng)用價(jià)值的生物標(biāo)志物，使臨床醫(yī)生更好理解并合理使用Lp-PLA2，由中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)師分會(huì)心腦血管病專(zhuān)家委員會(huì)，心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科和檢驗(yàn)科等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医M對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行綜述并整理成建議。這是我國(guó)首次綜合多學(xué)科經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)總結(jié)脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2的臨床價(jià)值，指導(dǎo)該指標(biāo)在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的全程管理。

冠心病和缺血性卒中具有高復(fù)發(fā)率、高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)，接受有效他汀治療的患者仍然有殘留風(fēng)險(xiǎn)。北京阜外心血管病醫(yī)院冠心病診療中心副主任李建軍教授指出，識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的人群，進(jìn)行強(qiáng)化治療是預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。《建議》通過(guò)分析國(guó)內(nèi)外研究指出，Lp-PLA2與冠心病和缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并可對(duì)急性栓塞事件的患者進(jìn)行遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。冠心病和缺血性卒中往往發(fā)病危急，發(fā)病前無(wú)任何預(yù)兆，且較危重，如不及時(shí)搶救和適當(dāng)治療，致殘和致死風(fēng)險(xiǎn)極高。《建議》針對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)評(píng)估的缺陷，指出Lp-PLA2作為新近出現(xiàn)的一項(xiàng)新的生物標(biāo)志物，與冠心病和缺血性卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，是無(wú)癥狀中年人及老年人發(fā)生冠心病和缺血性卒中的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，并且不受傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子的影響。

武漢亞洲心臟病醫(yī)院檢驗(yàn)中心主任張真路教授補(bǔ)充說(shuō)，國(guó)內(nèi)外指南建議采用傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)的模型預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，但傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能全面評(píng)估心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群。Lp-PLA2是傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素的重要補(bǔ)充手段，彌補(bǔ)CRP特異性不高的缺憾，能提高急性冠脈綜合征（ACS）高危人群的辨別能力。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能全面評(píng)估心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群。Lp-PLA2是傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素的重要補(bǔ)充手段，彌補(bǔ)CRP特異性不高的不足，能提高ACS高危人群的辨別能力。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能全面評(píng)估心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群。Lp-PLA2是傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素的重要補(bǔ)充手段，彌補(bǔ)CRP特異性不高的不足，能提高ACS高危人群的辨別能力。

血脂檢查L(zhǎng)p-PLA2用來(lái)評(píng)估心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的臨床優(yōu)勢(shì)何在？首都醫(yī)科大學(xué)北京天壇醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷中心主任康熙雄教授從三個(gè)方面進(jìn)行了解讀。首先，傳統(tǒng)的膽固醇檢測(cè)對(duì)心腦血管不良事件的評(píng)估是有限的（由于特異性不高，很難真正發(fā)現(xiàn)隱藏的心腦血管突發(fā)疾病），心臟病發(fā)作的患者中，大約50%的人血脂水平是正常的。75%的心臟病和腦卒中事件并不是由血管狹窄所致，而是由斑塊破裂和血栓形成導(dǎo)致的。其次，Lp-PLA2是預(yù)測(cè)栓塞及腦卒中獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。任何水平的血壓，只要Lp-PLA2高于175ng/ml，就可致使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)加倍。最后，Lp-PLA2是唯一經(jīng)美國(guó)FDA和中國(guó)SFDA批準(zhǔn)的用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的冠心病和缺血性腦卒中及各種血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)的血液檢測(cè)指標(biāo)。

中日友好醫(yī)院檢驗(yàn)科副主任鄢盛愷教授總結(jié)，《建議》是Lp-PLA2在心血管領(lǐng)域理論和臨床實(shí)踐相結(jié)合的最新成果，涵蓋的范圍包括心血管疾病高危人群疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估、冠心病和缺血性卒中急性期患者疾病復(fù)發(fā)和預(yù)后的判斷等，其發(fā)布將規(guī)范我國(guó)各級(jí)醫(yī)院醫(yī)師對(duì)Lp-PLA2在臨床的合理應(yīng)用，整體提升該領(lǐng)域的患者管理和診療的水平，使更多的患者能及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)，盡可能減少疾病的發(fā)生，降低整體的醫(yī)療成本，具有重大的醫(yī)療和社會(huì)意義。

從Lp-PLA2的生物學(xué)特性來(lái)看，Lp-PLA2是磷脂酶超級(jí)家族中的亞型之一，也被認(rèn)為是血小板活化因子乙酰水解酶，由血管內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達(dá)上調(diào)，并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細(xì)胞中強(qiáng)表達(dá)。Lp-PLA2可水解氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂，生成脂類(lèi)促炎物質(zhì)，如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸，進(jìn)而產(chǎn)生多種致動(dòng)脈粥樣硬化作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞死亡和內(nèi)皮功能異常，刺激粘附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些物質(zhì)可通過(guò)趨化炎癥細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生自我強(qiáng)化的循環(huán)，產(chǎn)生更多促炎物質(zhì)。釋放到血液循環(huán)中的Lp-PLA2主要與富含載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白結(jié)合，低密度脂蛋白（LDL）占80%，其余與高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白（a）[Lp（a）]和極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合。在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的患者中，Lp-PLA2水平與LDL亞組分水平呈正相關(guān)。

Lp-PLA2的臨床檢測(cè)如何開(kāi)展？

Lp-PLA2測(cè)定方法：可通過(guò)測(cè)定血清（漿）Lp-PLA2活性及質(zhì)量?jī)煞N方式來(lái)反映Lp-PLA2水平，臨床上推薦測(cè)定血清Lp-PLA2質(zhì)量，目前已有可供臨床檢測(cè)使用的商業(yè)化試劑盒。主要采用有發(fā)光免疫測(cè)定和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，前者以上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析為代表，操作簡(jiǎn)單，結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性好；后者以PLA2法為代表，操作略顯復(fù)雜，影響因素多，但作為高通量檢測(cè)，可滿足大樣本檢測(cè)需求。

Lp-PLA2受生理變異影響很小，基本不受體位改變和日常活動(dòng)的影響，故標(biāo)本采集時(shí)無(wú)需固定體位和時(shí)間，但測(cè)定前2小時(shí)應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)。Lp-PLA2監(jiān)測(cè)樣本可采用EDTA-K2、肝素抗凝血漿、枸櫞酸鈉抗凝血漿及血清均可。抽血后盡快分離出血漿（清）并及時(shí)進(jìn)行測(cè)定，標(biāo)本在2℃～8℃可保存一周，在20%可保存3個(gè)月。

Lp-PLA2的參考區(qū)間：Lp-PLA2水平受性別和種族影響，國(guó)外報(bào)道成人血清Lp-PLA2（PLAC法）參考區(qū)間為男性131～376（平均251）ng/mL，女120～342（平均174）ng/mL。女性低于男性，可能與雌激素有關(guān)。正在接受激素替代治療的女性Lp-PLA2水平較低，但其差別尚不足以影響參考區(qū)間。建議Lp-PLA2<200ng/mL為正常水平，200～223ng/mL為中度升高，而≥223ng/mL為升高。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模Lp-PLA2水平人群研究適合國(guó)人的參考區(qū)間報(bào)道，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間。國(guó)內(nèi)小規(guī)模研究提示Lp-PLA2水平<175ng/mL為正常，如>175ng/mL則提示心血管事件增加。Lp-PLA2與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的證據(jù)

北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心孫藝紅教授介紹，研究提示，隨Lp-PLA2水平升高，冠心病和卒中后風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是老年人和無(wú)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化疾病人群。32項(xiàng)前瞻性研究包括79 036名患者的薈萃分析納入了無(wú)血管性疾病、穩(wěn)定性血管疾病和急性血管疾病30天的患者。結(jié)果提示Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線性對(duì)數(shù)相關(guān)。校正常規(guī)危險(xiǎn)因素后，Lp-PLA2水平對(duì)冠心病、缺血性卒中、血管性死亡、非血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.11（1.07～1.16）、1.14（1.02～1.27）、1.13（1.05～1.22）、1.10（1.03～1.08）。

對(duì)于無(wú)癥狀高危人群：Lp-PLA2對(duì)不同性別預(yù)測(cè)冠心病的價(jià)值不同。WOSCOPS（西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究）入選6000例血脂異常的男性患者，該研究的巢式病例對(duì)照分析顯示，校正了已知心血管危險(xiǎn)因素和其他炎癥指標(biāo)后，Lp-PLA2水平升高的患者發(fā)生心血管病事件的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為1.18（95%CI，1.05～1.33），Lp-PLA2水平在最高四分位數(shù)的患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。單因素分析顯示CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原和Lp-PLA2水平均與心臟事件危險(xiǎn)相關(guān)，但CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)僅在最高水平與事件相關(guān)，而各個(gè)不同Lp-PLA2水平均與心臟事件相關(guān)。

然而，以女性為研究對(duì)象的WHS研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平與LDL-C相關(guān)（R=0.5 1），在接受雌激素替代治療的患者最低。經(jīng)過(guò)其他危險(xiǎn)因素校正后，Lp-PLA2水平不能預(yù)測(cè)心血管事件（冠心病、非致死性心肌梗死和卒中），但HS-CRP水平與事件相關(guān)，可能與雌激素水平相關(guān)。

Lp-PLA2水平可預(yù)測(cè)健康中年人群冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。ARIC研究入選了12819例健康中年人，經(jīng)過(guò)6年隨訪608例發(fā)生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對(duì)照組。Lp-PLA2最高四分?jǐn)?shù)患者危險(xiǎn)比為1.78[95%CI 1.33～2.38]，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較低患者（<130m∥dL）的Lp-PLA2和CRP水平均與冠心病事件相關(guān)，二者同時(shí)升高風(fēng)險(xiǎn)最高。

Lp-PLA2是老年人冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Rancho Bernardo研究對(duì)無(wú)冠心病史的1077名老年社區(qū)居民隨訪16年發(fā)現(xiàn)，與最低四分位數(shù)相比，較高Lp-PLA2水平預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)比分別為1.66、1.80和1.89（P均<0.05），校正CRP與其他冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素后仍然有意義。

由于Lp-PLA2主要與LDL結(jié)合，調(diào)脂藥物對(duì)Lp-PLA2影響最大，他汀類(lèi)藥物能顯著降低Lp-PLA2血漿水平。PRINCE研究顯示，氟伐他汀治療12周后，與安慰劑相比，治療組Lp-PLA2含量下降22.1%；Lp-PLA2含量變化與LDL-C水平變化呈中等程度正相關(guān)，而非諾貝特可提高HDL相關(guān)的Lp-PLA2。他汀治療可影響Lp-PLA2的預(yù)測(cè)價(jià)值。JUPITOR研究發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)治療前測(cè)定的Lp-PLA2水平與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平中等程度有關(guān)，瑞舒伐他汀組Lp-PLA2水平分別下降33%，LDL-C下降48.7%。安慰劑組患者Lp-PLA2水平與心血管事件相關(guān)，而他汀治療組患者Lp-PLA2水平不能預(yù)測(cè)心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者：Lp-PLA2水平可預(yù)測(cè)冠心病患者心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。PEACE研究入選了3766例穩(wěn)定型冠心病患者，隨訪4.8年后，發(fā)現(xiàn)隨Lp-PLA2水平升高，復(fù)合心血管病事件（心血管死亡、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，心絞痛住院或卒中）發(fā)生率明顯升高；且Lp-PLA2水平是非致死性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Brilakis等研究中504例接受冠狀動(dòng)脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關(guān)，且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發(fā)生率相關(guān)。Ludwigshafen風(fēng)險(xiǎn)和心血管健康研究納入2454例造影證實(shí)的冠心病患者，結(jié)果顯示Lp-PLA2水平與LDL-C、脂載蛋白B（APOB）水平和非HDL-C水平高度相關(guān)，而與HS-CRP和纖維蛋白原無(wú)關(guān)。此外，Lp-PLA2水平與冠心病嚴(yán)重程度和病變支數(shù)相關(guān)。在未經(jīng)他汀治療患者中，Lp-PLA2與冠心病風(fēng)險(xiǎn)明確相關(guān)。

對(duì)于急性冠脈綜合征患者：動(dòng)脈粥樣斑塊破裂是導(dǎo)致急性血栓事件的主要機(jī)制，而Lp-PLA2是導(dǎo)致斑塊易損性增加的重要原因。一組頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者研究顯示，發(fā)生心血管事件患者的頸動(dòng)脈斑塊中Lp-PLA2水平較高。朱雁洲等分析急性冠脈綜合征（ACS）、穩(wěn)定型冠心病及非冠心病者HS-CRP、Lp-PLA2和血管內(nèi)超聲組織學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HS-CRP和Lp-PLA2水平均與動(dòng)脈粥樣斑塊組織壞死的面積大小呈正相關(guān)，支持Lp-PLA2是易損斑塊的炎癥標(biāo)志物，優(yōu)于HS-CRP。

ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預(yù)后相關(guān)性研究結(jié)果并不一致。PROVE-IT（TIM122）研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，急性期后30天測(cè)定的Lp-PLA2是獨(dú)立于LDL和CRP的預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)社區(qū)急性心肌梗死患者的研究提示急性期測(cè)定的Lp-PLA2與1年死亡率相關(guān)，提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響，而是血管炎癥的特異性指標(biāo)。

但是，來(lái)自2項(xiàng)急性心肌梗死患者的前瞻性研究（FRISCII和GUSTOIV）后續(xù)分析顯示，盡管ACS患者Lp-PLA2水平較健康對(duì)照組高，但與已知危險(xiǎn)因素相關(guān)性較弱，且與ACS患者事件復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。同樣，MIRACLE研究中ACS患者入選時(shí)基線測(cè)定的Lp-PLA2水平與主要終點(diǎn)事件無(wú)關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀明顯降低Lp-PLA2水平，可溶性PLA2與死亡相關(guān)。

NOMAS研究連續(xù)檢測(cè)心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化，與HS-CRP上升的趨勢(shì)不同，Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢(shì)（每年5%），由梗死前的平均233ng/mL下降至平均153.9ng/mL，Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影響。加拿大的一項(xiàng)研究觀察ACS急性期（48小時(shí)）含量（143.13±60.88ng/mL）明顯高于恢復(fù)期（12周）（88.74±39.12ng/mL），而穩(wěn)定性冠心病（121.72±31.11ng/mL）也較ACS恢復(fù)期高。

綜上所述，ACS患者LP-PLA2水平與心血管事件相關(guān)性結(jié)果并非一致，可能與ACS事件后LP-PLA2的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。其他原因還包括人種不同導(dǎo)致LP-PLA2基因多態(tài)性差異；測(cè)定時(shí)間窗不同；測(cè)定方法不同；不同研究基線LP-PLA2水平差別較大。

LP-PLA2與卒中的研究證據(jù)

LP-PLA2水平與首次卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Rotterdam亞組研究入選1822例社區(qū)居民，平均隨訪6.4年，校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因子和HS-CRP后，Lp-PLA2水平最高四分位數(shù)者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)為最低四分位數(shù)者的2倍。ARIC研究也證實(shí)，即使經(jīng)過(guò)HS-CRP等危險(xiǎn)因素調(diào)整，Lp-PLA2水平最高四分位數(shù)者的卒中風(fēng)險(xiǎn)為最低者的2倍。針對(duì)老年高危人群的PROSPER研究發(fā)現(xiàn)，基線測(cè)定的Lp-PLA2水平與血管事件呈中等程度相關(guān)，但與卒中事件無(wú)關(guān)。與Lp-PLA2水平最低四分位患者相比，最高四分位患者風(fēng)險(xiǎn)增加[活性測(cè)定HR=1.25，95%CI 1.02～1.54，質(zhì)量測(cè)定HR=1.39（CI1.14～1.70）]。

此外，LP-PLA2還可以預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。急性缺血性卒中發(fā)生后LP-PLA2水平急劇降低，由卒中前平均210ng/mL下降到169.4ng/mL。如卒中后Lp-PLA2水平仍高，預(yù)示卒中復(fù)發(fā)和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。Hasan Kara等檢測(cè)102例急性卒中和98例非卒中患者的HS-CRP水平和LP-PLA2水平，并通過(guò)磁共振成像估算病灶的體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血病灶體積越大，HS-CRP水平和LP-PLA2水平越高。一項(xiàng)美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，167例急性短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者LP-PLA2水平升高，均與動(dòng)脈粥樣硬化病因?qū)W相關(guān)，而LP-PLA2與早期復(fù)發(fā)性卒中或死亡相關(guān)急性TIA的西班牙患者人群研究也報(bào)告了類(lèi)似的結(jié)果，即LP-PLA2與大血管疾病相關(guān)，也與7～30天內(nèi)的早期復(fù)發(fā)性腦血管事件相關(guān)。一項(xiàng)稍大的研究納入急性卒中和TIA患者，發(fā)現(xiàn)LP-PLA2與6個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)性事件相關(guān)。

一組首次發(fā)生卒中的患者研究提示，LP-PLA2濃度最高四分位的患者相較于濃度最低四分位患者，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大（校正風(fēng)險(xiǎn)比，2.08；95%CI，1.04～4.18），卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死、血管性死亡事件風(fēng)險(xiǎn)增大（校正風(fēng)險(xiǎn)比，1.86；95%CI.01～3.42）。而同時(shí)測(cè)定的HS-CRP水平與卒中嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

與其他原因引起的卒中不同，動(dòng)脈粥樣硬化狹窄相關(guān)的卒中和TIA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著較高。因此，LP-PLA2作為不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的標(biāo)志物，可能識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的機(jī)制導(dǎo)致的TIA和卒中事件，LP-PLA2水平較高水平代表疾病復(fù)發(fā)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

《建議》臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)指出，危險(xiǎn)因素協(xié)作組發(fā)表的薈萃分析納入37項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的165 544例患者，結(jié)果顯示在傳統(tǒng)臨床危險(xiǎn)因素和總膽固醇及HDL-C基礎(chǔ)上，增加Lp-PLA2可使預(yù)測(cè)模型的一致性指數(shù)（C-index）增加0.0018，如根據(jù)NCEP-ATPⅢ的危險(xiǎn)分層，增加Lp-PLA2測(cè)定使得2.7%的患者危險(xiǎn)分層上升到高度危險(xiǎn)而需要他汀治療。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）2010無(wú)癥狀成人心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南建議，可考慮對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀成人進(jìn)行Lp-PLA2檢測(cè)，以進(jìn)一步評(píng)估心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（推薦級(jí)別Ⅱb）。2013年ACCF/AHA心血管危險(xiǎn)評(píng)估指南建議，無(wú)癥狀的一級(jí)預(yù)防患者，經(jīng)過(guò)危險(xiǎn)評(píng)估后仍然不能確定是否需要治療的患者可考慮采用新標(biāo)志物評(píng)估。2011年AHM美國(guó)卒中協(xié)會(huì)卒中一級(jí)預(yù)防指南建議，檢測(cè)炎癥指標(biāo)如HS-CRP或Lp-PLA2可以識(shí)別卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者（推薦級(jí)別Ⅱb/B）。歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)2012心血管疾病預(yù)防臨床實(shí)踐指南建議，急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者可檢測(cè)Lp-PLA2，以進(jìn)一步評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（Ⅱb/B）。

基于這些研究證據(jù)和國(guó)際指南的建議，推薦以下人群可以檢測(cè)Lp-PLA2水平以預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)：一類(lèi)是無(wú)癥狀高位人群的篩查，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中等危險(xiǎn)的人群，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素評(píng)估的基礎(chǔ)上檢測(cè)Lp-PLA2，以進(jìn)一步評(píng)估未來(lái)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。二類(lèi)是已接受他汀治療且膽固醇控制較好的患者，Lp-PLA2水平可提高心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值。三類(lèi)是發(fā)生急性血栓事件的患者，包括ACS和動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者，Lp-PLA2有助于遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如與HS-CRP聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)價(jià)值。首個(gè)心衰超濾脫水裝置臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家

建議及解讀

中國(guó)首個(gè)心衰超濾脫水裝置臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議在本屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議上正式發(fā)布，該建議旨在促進(jìn)和規(guī)范心力衰竭的超濾治療。

中國(guó)心臟聯(lián)盟主席胡大一教授介紹，鈉水潴留和容量負(fù)荷增加是心衰的標(biāo)記，絕大多數(shù)心衰的發(fā)生和發(fā)展均與此相關(guān)，并導(dǎo)致肺瘀血癥狀（例如：呼吸困難，端坐呼吸，陣發(fā)性夜間呼吸困難等）和全身靜脈充血的癥狀（例如：水腫，腹水和肝大等）。鈉水潴留在心衰進(jìn)展中發(fā)揮著核心作用，且與腎功能惡化和死亡率的增加密切相關(guān)。“建議”是中國(guó)首次在心衰領(lǐng)域，通過(guò)專(zhuān)家組成員的討論，在最新研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上制訂出的心衰患者的治療規(guī)范和指南，旨在幫助各級(jí)醫(yī)院規(guī)范地開(kāi)展這項(xiàng)工作，對(duì)于我國(guó)心衰治療的技術(shù)進(jìn)步具有里程碑的意義。

“心衰超濾設(shè)備的問(wèn)世，使心衰治療進(jìn)入一個(gè)新的治療階段。這一設(shè)備能夠快速控制癥狀，既可用于急性心衰的搶救，也能為慢性心衰患者改善生活質(zhì)量，為后續(xù)治療贏得時(shí)間。”心力衰竭治療專(zhuān)家、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院黃峻教授指出，早期使用患者可能受益更大。

超濾能可靠地糾正心衰患者的液體潴留，快速改善呼吸困難，是清除鈉和水的金標(biāo)準(zhǔn)，治療宜早不宜遲。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心衰專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員張健教授說(shuō)，對(duì)于何時(shí)開(kāi)始超濾治療，近年來(lái)的研究?jī)A向于早期使用，不必等到嘗試?yán)騽┲委煙o(wú)效后才應(yīng)用。特別是左心衰竭呼吸困難癥狀嚴(yán)重的患者，超濾能定時(shí)定量地清除過(guò)剩的體液，比利尿劑更可靠，能快速改善癥狀，為救治贏得時(shí)間。一旦病情進(jìn)展到藥物治療無(wú)效的頑固性心力衰竭階段或嚴(yán)重的心腎綜合征，將超濾作為一種“挽救性”的治療措施，患者難以獲益。

北京朝陽(yáng)醫(yī)院心臟中心主任楊新春教授指出，如何有效地清除血管內(nèi)和血管外組織間隙過(guò)剩的體液，解決心衰患者的容量負(fù)荷過(guò)重，同時(shí)不進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，是長(zhǎng)期困擾心衰治療的難題。近10年來(lái)，心力衰竭超濾技術(shù)的進(jìn)步，為臨床提供了可靠的治療工具，并顯示了很有希望的臨床前景，已成為利尿治療的重要補(bǔ)充或替代。

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)院姜述斌教授報(bào)告了采用超濾專(zhuān)用設(shè)備成功治療52例急性左心衰的經(jīng)驗(yàn)，患者對(duì)療效滿意。目前阜外醫(yī)院、西苑醫(yī)院等率先使用專(zhuān)用于心衰的超濾裝置，對(duì)于較明顯水腫，且利尿劑應(yīng)用數(shù)天仍未見(jiàn)良好利尿作用的患者，消除水腫的作用十分明確。例如，每天排出1000量～1500mL液體，則短至2～3天，長(zhǎng)至5～7天，可顯著消除液體潴留癥狀。

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院副院長(zhǎng)陳玉國(guó)教授總結(jié)說(shuō)，ACC/AHA心力衰竭處理指南（2013）建議的超濾適應(yīng)證為有明顯的容量超負(fù)荷患者，用以糾正淤血癥狀和液體潴留，或?qū)λ幬镏委煙o(wú)效的頑固性心力衰竭。中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014對(duì)超濾治療的推薦是高容量負(fù)荷（如肺水腫或嚴(yán)重的組織水腫），且對(duì)利尿劑抵抗的患者。ACC/AHA的指南不強(qiáng)調(diào)利尿劑抵抗，有明顯的液體潴留即是超濾的指征。對(duì)利尿劑抵抗或藥物治療無(wú)效者，中國(guó)和ACC/AHA的推薦一致。

現(xiàn)代心衰的藥物治療已有巨大進(jìn)展，也是卓有成效的，但那些已證實(shí)有效的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、B受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等在應(yīng)用時(shí)，針對(duì)顯著浮腫的患者，則療效往往較差，而不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。在臨床實(shí)踐中，有大約三分之一的心衰患者存在不同程度的利尿劑抵抗，在超濾技術(shù)應(yīng)用于心衰治療之前，醫(yī)生對(duì)這些患者幾乎無(wú)計(jì)可施。

與利尿劑相比，超濾解決容量負(fù)荷有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，臨床上可根據(jù)患者的實(shí)際液體負(fù)荷狀態(tài)來(lái)決定脫水速度和脫水總量。如超濾能可控地清除體液、排出鈉的總量更多、良好的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、沒(méi)有電解質(zhì)紊亂、不激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、恢復(fù)利尿劑療效。

首臺(tái)國(guó)產(chǎn)心衰超濾脫水裝置發(fā)明者、西苑醫(yī)院心內(nèi)科主任馮新慶教授說(shuō)，超濾技術(shù)在心衰治療領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步突出表現(xiàn)在四個(gè)方面——10～50mL/min的低血流量蠕動(dòng)泵、膜面積0.1～0.3m²的濾器、更低的體外循環(huán)容量（33～65mL）、經(jīng)外周淺表靜脈建立體外循環(huán)等，這些技術(shù)進(jìn)步保障了超濾治療安全。心衰超濾設(shè)備針對(duì)心力衰竭的病理特征而設(shè)計(jì)，不需要置換液和透析液，不用頻繁檢測(cè)電解質(zhì)和血?dú)夥治觯蟠蠛?jiǎn)化了操作流程，適宜在普通病房由心內(nèi)科完成治療，降低了人力成本，是糾正容量負(fù)荷過(guò)重很具特色的治療工具。