葛根素注射液與復方丹參注射液治療冠心病心絞痛有效性與安全性的Meta分析

河北北方學院附屬第一醫院　　胡松華　馬　康　劉靜雅(張家口 075000)

提要　目的：評價葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法：計算機檢索PubMed、萬方數據知識服務平臺、EMbase、CNKI、VIP等數據庫，收集葛根素注射液與復方丹參注射液治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗，檢索視線從建庫至2013年7月。嚴格按照納入標篩選文獻、提取資料和質量評價后，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。 結果：共納入11項隨機對照研究，包括1 361例患者。Meta分析結果顯示：葛根素注射液組降低冠心病心絞痛癥狀高于復方丹參注射液組[結果顯示：OR=2.97，95%CI(2.27~3.77)]；葛根素注射液組對改善冠心病心絞痛心電圖指標高于復方丹參注射液組[結果顯示：OR=3.75，95%CI(2.80~5.03)]。結論：葛根素注射液與復方丹參注射液相比，具有降低冠心病心絞痛癥狀及改善心電圖癥狀的作用。

葛根素注射液與復方丹參注射液治療冠心病心絞痛有效性與安全性的Meta分析

河北北方學院附屬第一醫院胡松華馬康△劉靜雅△△(張家口 075000)

提要目的：評價葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法：計算機檢索PubMed、萬方數據知識服務平臺、EMbase、CNKI、VIP等數據庫，收集葛根素注射液與復方丹參注射液治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗，檢索視線從建庫至2013年7月。嚴格按照納入標篩選文獻、提取資料和質量評價后，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。 結果：共納入11項隨機對照研究，包括1 361例患者。Meta分析結果顯示：葛根素注射液組降低冠心病心絞痛癥狀高于復方丹參注射液組[結果顯示：OR=2.97，95%CI(2.27~3.77)]；葛根素注射液組對改善冠心病心絞痛心電圖指標高于復方丹參注射液組[結果顯示：OR=3.75，95%CI(2.80~5.03)]。結論：葛根素注射液與復方丹參注射液相比，具有降低冠心病心絞痛癥狀及改善心電圖癥狀的作用。

關鍵詞葛根素注射液；復方丹參注射液；冠心病；心絞痛；胸痹；Meta分析；有效性；安全性

中圖分類號：R256.22

文獻標識碼：碼：A

文章編號：號：1007-5615(2015)01-0050-06

AbstractObjective: to evaluate the curative effect and the reliability of puerarin injection in treating coronary artery disease and angina pectoris. Methods: through PubMed, Wanfang data knowledge service platform, EMbase, CNKI and VIP, collect RCT (randomized controlled trials) of Puerarin injection and compound Danshen injection in treating coronary artery disease and angina pectoris, with search view from database building to July, 2013. In strict accordance with Admission Criteria, choose literature and documents, conduct quality evaluation before Meta analysis with RevMan 5.0. Results: 11 RCT were admitted, including 1361 patients. Meta analysis showed: puerarin injection reduced the symptoms of coronary artery disease and angina pectoris more significantly than compound Danshen injection 〔OR=2.97，95%CI(2.27~3.77)〕; puerarin injection improved ecg index much more than compound Danshen injection ( OR=3.75，95%CI(2.80~5.03)). Conclusion: compared to compound Danshen injection, puerarin injection can reduce the symptoms of coronary artery disease and angina pectoris and improve ecg indexes.

Meta Analysis on Effectivity and Reliability of Puerarin Injection and

Compound Danshen Injection in Treating Coronary Artery

Disease and Angina Pectoris

First Affiliated Hospital of Hebei Beifang College

HUSong-huaMAKangLIUJing-ya(Zhangjiakou 075000)

Key wordspuerarin injection; compound Danshen injection; coronary artery disease; angina pectoris; pectoral impediment; Meta analysis; effectivity; reliability

冠心病心絞痛是一個臨床綜合征，其原發病和合并癥較多，在中醫學中屬于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”等范疇。中醫藥治療冠心病能較好地緩解癥狀，且能改善部分客觀指標，不良反應亦少，現在已經作為與西醫藥互補的一種手段。近年來，中藥制劑用來治療冠心病心絞痛的開發與臨床應用取得了較大的進展。面對越來越多緩解冠心病心絞痛癥狀的中藥注射劑，如何合理選用是一個非常值得研究的問題。葛根素注射液與復方丹參注射液同為治療冠心病心絞痛的中藥制劑，在使用方式及特點上有著很大的相似性。本研究旨在對比葛根素注射液和復方丹參注射液治療冠心病心絞痛療效比較的臨床案例文獻進行Meta分析，為臨床合理用藥提供依據。

△蘭州大學藥學院

△△張家口市第一醫院

1資料與方法

1.1研究對象至2014年2月已經公開發表的比較葛根素注射液與復方丹參注射液的臨床效應的隨機對照實驗研究。

1.2檢索策略通過中文檢索詞“葛根素”“復方丹參”“冠心病”“心絞痛”，檢索CNKI數據庫、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中華醫學會數字化期刊，以及英文檢索詞“Puerarin”“Fufang Danshen”“Coronary heart disease”“Angina”，檢索 pubmed、Elsevier(Science Direct)數據庫，并輔以文獻追溯和手工檢索等方法，以查全相關文獻。

1.2.1納入標準：(1)診斷為冠心病心絞痛患者的隨機對照試驗。(2)研究符合WHO缺血性心臟病的命名及診斷標準[1]或1980年全國內科學術會議命名的缺血性心臟病的診斷標準。[2](3) 均屬一次文獻。(4)觀察指標為心絞痛癥狀和心電圖改善情況：心絞痛療效標準按照我國《冠心病心絞痛診斷及療效評定標準》判定為有效、無效；心電圖療效標準：按照《中國常見心腦血管疾病診治指南》中的標準。(5)不良事件由研究者根據癥狀、體征和實驗室檢查判定。(6)葛根素注射液組與復方丹參注射液組除去擴血管、降脂等基礎治療外的藥物，只使用葛根素注射液與復方丹參注射液。

1.2.2療效判定標準：符合1979年中西醫結合治療冠心病心絞痛座談會《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》中對心絞痛癥狀與心電圖改善的判定標準，或者按衛生部 1993 年制定的“心血管藥物臨床研究指導原則草案”冠心病心絞痛癥狀療效、心電圖療效標準”進行評價。計為總有效和無效。其中總有效=顯效+有效。

摘要1.2.3排除標準：(1)只有而缺乏全文的文獻。(2)重復發布的文獻。(3)無對照組的文獻。(4)綜述性文獻。(5)非冠心病心絞痛患者、觀察指標中只包含心絞痛癥狀或心電圖指標一項的文獻。(6)非隨機對照試驗或半隨機對照試驗。

1.3資料提取仔細研究篩選后復合要求的文獻，由兩名評價員獨立提取納入研究資料，在排除明顯不符合納入標準的誓言后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準，而后交叉核對，意見不一致時通過討論或者征求第三方意見解決。

1.4文獻質量評價采用Cochrane系統綜述手冊中的系統評價的質量標準進行質量評價。[3]質量評價內容主要包括：(1)隨機分配方法的產生(random sequence generation/selection bias)。(2)是否隱蔽分組(allocation concealment/selection bias)。(3)是否實施盲法(blinding)。(4)不完整的結果數據(incomplete outcome data/attrition bias)。(5)選擇性的結果報告(selective reporting/reporting bias)。(6)基線是否可比(free of baseline imbalance)。(7)是否提前終止試驗(free of early stopping bias)。

1.5統計學方法采用Rev Man 5.0軟件進行統計學分析。計數資料采用優勢比(odd ratio,OR)表示治療效果，采用效應值95%可信區間(CI)表示。通過Rev Man 5.0軟件提供的方法(χ2檢驗)進行異質性分析，如果P>0.05 和 I2<50%，表示不存在異質性，使用固定效應模型。否則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2結果

2.1納入研究的一般特征和質量評價共檢索出相關研究2 363篇，剔除重復及不符合納入標準的研究試驗后，總計11項RCTs被鑒定符合納入標準符，[4-14]全部為中文研究。具體結果如圖1所示。

納入的11項研究中有10項報告了性別比例，共有男性892例，女性615例，男女比例為：1.45︰1；有一篇未提及男女比例。[6]療程最短10天，最長15天。所有納入的研究中均有心絞痛發作及心電圖改善情況的指標，還有其他指標的測定或描述。具體情況見表1。

研究質量評估：⑴ 隨機方法的產生：一項研究采用了隨機數字表法，[7]剩余的只是提到采用“隨機”字樣，具體方法未予描述。⑵ 隱蔽分組：所有研究均未描述隱蔽分組方法。⑶ 盲法：在這個研究中，盡管對患者和測量者實施盲法是可以實現的，但是所有研究均未提及盲法的實施。⑷ 不完整數據的數據結果：一個研究中有數據不完整情況的發生，但未進入最后的數據處理，該研究存在不完整數據偏倚的高度可能性。[9]其他研究的數據結果完整。⑸ 選擇性報告研究結果：所有研究均不存在選擇性報告偏倚的高度可能性。⑹ 基線可比性：有7篇研究中說明了樣本具有基線可比性(P>0.05)，4篇未提及。⑺ 是否提前終止試驗：11個研究均報告了樣本量的治療療程及結果，因此判斷均未提前停止試驗。依據上文中的“文獻質量評價”，對所納入的11項研究進行質量評估，得出：整體質量較低，具體情況如圖2、圖3。

表1 納入文獻基本情況

注：qd為每日1次，iv為靜脈注射

圖1　納入研究流程圖

2.2統計結果分析

2.2.1心絞痛改善情況：納入的11項研究的一致性檢驗結果顯示，各個研究在心絞痛改善情況上不存在統計學異質性(χ2=12.55，P=0.25，I2=20%)。所以采用固定效應模型進行Meta分析。如圖1。結果顯示綜合效應量為：Z=8.31，P<0.000 01。OR=2.93[2.27, 3.77]。說明：葛根素組與復方丹參組比較差異有顯著性，即葛根素注射液能夠更好的起到改善心絞痛癥狀的作用，對冠心病心絞痛的治療有效。如圖4。

圖4葛根素注射液與復方丹參注射液對冠心病心絞痛癥狀改善的情況

2.2.2心電圖改善情況：納入的11項研究一致性檢驗結果顯示，各個研究在心電圖改善情況中不存在異質性(χ2=7.74，P=0.65，I2=0%)。所以采用固定效應模型進行Meta分析。如圖1。結果顯示綜合效應量為：Z=8.85，P<0.000 01。OR=3.75[2.80, 5.03]。說明：葛根素組與復方丹參組比較差異有顯著性，即葛根素注射液組對心電圖的改善作用優于復方丹參注射液組，該藥對冠心病心絞痛有效。如圖5。

圖5葛根素注射液與復方丹參注射液對冠心病心絞痛心電圖改善情況

2.2.3安全性分析：納入的11篇文獻中，對葛根素注射液與復方丹參注射液的臨床使用中發生的不良反應報告不全面，故只能進行系統性描述。其中，3篇文獻報道發生不良反應：[7-10，12]葛根素注射液組出現4例輕度腹脹不適，2例皮疹及皮膚瘙癢，1例面部脫屑及眼瞼、口唇浮腫，1例胸悶、心悸頭暈。復方丹參注射液組出現3例皮疹，2例發熱。1篇報道有輕微頭暈、心悸，但沒有統計具體病例數；[10]1篇報道未曾發現不良反應發生情況。[14]6篇未曾提及不良反應發生的情況。[4，6，8-9，12]

2.2.4敏感性分析根據圖4的森林圖分析，對葛根素注射液與復方丹參注射液中心絞痛改善情況的比較中，剔除所納入的OR值較大的研究(薛海英[5])后，得到的OR=2.85[2.20，3.70]，χ2=11.55，P=0.24，I2=22%.Z=7.92。結果一致，穩定性較好。

根據圖5的森林圖分析，對葛根素注射液與復方丹參注射液中對冠心病心絞痛的心電圖指標改善情況的分析中，進行敏感性分析，剔除OR值最大的研究(代娜[8])后，再進行分析，得到OR=3.48[2.44，4.97]，χ2=6.74，P=0.66，I2=0%,Z=6.89。結果一致，穩定性較好。

2.2.5發表偏倚分析：心絞痛和心電圖改善的Meta分析采用的是固定效應模型，通過得到的漏斗圖顯示：心絞痛改善情況的Meta分析漏斗圖基本對稱，呈倒漏斗圖形，提示不存在發表偏倚，結果見圖6。心電圖改善情況的Meta分析漏斗圖，倒漏斗圖顯示兩側基本不對稱，提示納入的文獻存在發表偏倚。結果見圖7。

3討論

冠心病心絞痛是現今臨床上最常見的一種疾病癥狀，嚴重的影響著人類的健康，其發病趨勢于越來越年輕化。中醫藥預防和治療其癥狀近年來已經顯示出優勢，越來越成為科學研究和臨床治療的熱點。復方丹參注射液是較早問世的治療冠心病心絞痛癥狀效果較好的中成藥。葛根素是從野葛或甘葛滕根中提取出來的一種黃酮苷類天然成分，起到擴張血管，降低心肌耗氧量，改善微循環及抗血小板聚集的作用。但是其注射液對冠心病心絞痛的療效如何，尚未有大型多中心的隨機對照試驗進行研究。因此，我們對照復方丹參注射液對葛根素注射液治療冠心病心絞痛的療效及其安全性進行一個系統評價，來評價葛根素注射液的實際臨床效用。

圖6　心絞痛改善情況

圖7　心電圖改善情況

以詢證醫學Meta分析為依據，本系統評價納入了11項隨機對照試驗共1 361例患者。分析結果提示葛根素注射液靜脈輸注治療冠心病心絞痛，可對患者的心絞痛癥狀和心電圖的指標改善具有一定療效。與靜脈輸注復方丹參注射液相比，葛根素注射液初步顯示了改善冠心病心絞痛整體臨床癥候的良好作用。

本系統評價中所納入的研究存在的方法學問題有：(1)本系統評價納入的試驗大多質量低，多數僅描述采用隨機分組，而未給予足夠的信息。雖然進行了敏感性分析，但仍然需要注意這些研究對結果的影響。(2)本評價僅僅納入了同時采用葛根素注射液及復方丹參注射液治療的研究進行了分析，對單獨采用葛根素注射液或復方丹參注射液進行治療的文獻沒有進行納入評價，因此，可能影響研究結果。(3)本評價只是對心絞痛的癥狀及心電圖的改善進行了分析，對血液流變學、血脂等檢驗指標的變化沒有進行分析。(4)本評價僅限于中文、英文語種的文獻的搜集，在納入文獻中可能存在選擇性偏倚。

綜上所述，本文應用Meta分析方法對葛根素注射液及復方丹參注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性進行了系統評價，可以得出：與復方丹參注射液比較，葛根素注射液可以有效降低心絞痛的發作，同時改善心電圖的指標。由于現有納入的研究文獻質量較低，無法更好更全面的對其療效及安全性作出客觀的評價，在今后的臨床研究中，應該注意設計正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法的多中心臨床試驗，來為葛根素及復方丹參注射液治療冠心病心絞痛的療效及安全性進行評價。

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(2014-10-22收稿)