非酒精性脂肪性肝病的診斷學進展

吳小翠（綜述） 李富強 唐翠蘭（審校）

非酒精性脂肪性肝病的診斷學進展

吳小翠（綜述） 李富強 唐翠蘭（審校）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一組和肥胖、代謝綜合征密切相關的疾病，主要以彌漫性肝細胞大泡性脂肪性變為主的病理改變。NAFLD在發達國家發病率達50%［1］。近年來，我國NAFLD的發病率亦呈逐年上升趨勢。NAFLD分為單純性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NAFL是肝臟可逆性改變，可通過合理的飲食、適度的有氧運動或必要時藥物治療可恢復正常；NASH則可逐級演變成脂肪性肝硬化和肝細胞肝癌，存在較高的死亡風險。但由于其早期無明顯臨床癥狀，就診患者多已進展至脂肪性肝硬化和肝細胞肝癌，明顯增加該病的病死率，故早期明確NAFLD的診斷，進行干預治療，對NAFLD患者有重要意義。本文對NAFLD的診斷技術綜述如下。

1 NAFLD的診斷

美國肝病協會最新NAFLD的診斷標準顯示：（1）影像學和組織學提示肝臟組織存在脂肪樣變。（2）無明顯飲酒習慣（男性乙醇攝入＜210g/d，女性乙醇攝入＜140g/d）。（3）無誘導肝臟脂肪樣變的其它因素。（4）不伴有導致慢性肝病的其它因素。從上述四條診斷標準可見，NAFLD的診斷更多是一個排它性的綜合診斷，在通過個人史、既往史以及通過簡單的實驗室檢查排除引起肝臟脂肪樣變的明確病因后，肝臟組織脂肪樣變的診斷就顯得至關重要。

1.1 影像學（1）超聲檢查：超聲成像技術因其成本低，安全性高和可操作性強，一度被作為NAFLD的首選篩查方法。超聲檢查NAFLD患者的肝臟主要表現為明亮的肝回聲，肝腎回聲增強和肝門血管、肝靜脈血管模糊。肝臟組織脂肪肝變性＞20%，超聲特征能夠準確地預測NAFLD，且敏感性＞90%［2］。近年來，通過皮下組織厚度和肝臟表面與皮膚表面間的距離來診斷NAFLD成為又一特征性發現。相比其他非NAFLD，NAFLD患者具有更厚的皮下組織，平均厚度（25.6±5.6）mm，而非NAFLD患者的皮下組織平均厚度在19.5±5.2mm［3］。當皮下組織厚度＞20mm時可高度懷疑NAFLD。因而明亮的肝回聲，肝腎回聲增強，肝門血管、肝靜脈血管模糊，皮下組織厚度和肝臟表面與皮膚表面間的距離成為當前臨床醫師診斷NAFLD的五個基本超聲特征［4］。隨著超聲檢查在健康體檢中普及，NAFLD的檢出率明顯升高，NAFLD的治愈率亦隨之增高。（2）計算機斷層掃描（CT）：正常肝組織CT掃描密度均勻且高于脾及肝內血管。當肝細胞脂肪含量增加時，肝實質密度隨之降低，脾及肝內血管則呈現相對較高的密度影［5］。因而CT檢查是繼超聲檢查的又一篩選NAFLD的方法。另外研究顯示CT對NAFLD的進一步演化即肝纖維化亦有較高的診斷價值，檢出率69.8%，對進展性肝組織纖維化的敏感率達48.9%［6］。因此CT檢查在NAFLD的進一步發展及治療療效判斷方面有著至關重要作用。（3）肝臟瞬時彈性檢測儀（FibroTouch）：肝臟瞬時彈性成像術是近年來定量檢測肝臟脂肪含量的新技術，通過測定肝臟硬度（LSM）從而判斷肝組織纖維化程度［7］。臨床實驗研究顯示FibroTouch診斷嚴重肝纖維化、肝硬化（S3-4）的靈敏度及特異性均＞80%［8］。由于FibroTouch診斷肝臟纖維化程度的準確性高于其他常用無創診斷技術，目前已廣泛應用于臨床，作為肝纖維化程度診斷的首選方法。而相對B超和CT檢查在NAFLD的早期診斷上則不具有顯著優勢。

1.2 肝脂肪變性指數（HSI） HSI是一種簡單、有效的NAFLD篩選方法。多變量分析結果顯示，血清丙氨酸轉氨酶（ALT）與血清天冬氨酸轉氨酶（AST）的比值，高體重指數（BMI），糖尿病均為NAFLD的獨立危險因素。使用這些變量應用邏輯回歸模型推導得出公式：肝脂肪變性指數（HSI）= 8×（ALT/AST）+ BMI（女性+2；糖尿病+2）。通過對肝脂肪變性指數的計算，估算肝脂肪變性的程度。有臨床數據顯示，在HSI＜30.0或HSI＞36.0，HSI排除和確定NAFLD的敏感性分別為93.1%和92.4%［9，10］。HSI是在肝功能異常的基礎上測得，大多數患者多已出現倦怠、乏力等臨床癥狀，或實驗室檢查提示轉氨酶異常，因此，在排除其他明確病因后，根據HSI作出NAFLD的診斷。但HSI對無任何臨床癥狀的早期NAFLD患者則無診斷意義。

1.3 生物標志物測試（ST測試）（1）CK18：在NAFLD的形成過程中，半胱天冬酶3（caspase3）激活和肝細胞凋亡是其最重要的兩個特征。細胞角蛋白18（CK18）是肝臟內主要的中間絲蛋白，來源于caspase3的裂解［11］，其在外周血中的含量與肝細胞凋亡水平密切相關［12］。多項研究表明，NFALD、酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝炎和肝細胞肝癌等血清中CK18均升高。故而CK18在綜合診斷NFALD的生物標志物中具有一定的臨床意義［13～15］。（2）腫瘤壞死因子α（TNF-α）：TNF-α主要在肝臟內的單核巨噬細胞中產生，在炎癥反應中起關鍵性作用［16］。TNF-α作為一種細胞炎性遞質，可以通過激活神經鞘磷脂酸來抑制細胞線粒體呼吸鏈的電子傳遞過程，使細胞線粒體內的活性氧生成增多，從而促使細胞發生炎癥及壞死［26］。肝細胞的炎癥和壞死同時能促進TNF-α的表達，使其對肝臟產生“二次打擊”［18］，進一步導致肝臟損傷。TNF-α同時也被證實在胰島素抵抗機制中起關鍵作用，不僅與葡萄糖和脂類代謝紊亂相關，且參與NAFL發展為 NASH 再到肝纖維化的整個病理過程。因而對TNF-α的監測可以結合其他檢查綜合診斷NAFLD。ST測試無論是技術設備還是人員要求均較高，在臨床檢查中并不多見，其更多應用于實驗室研究，即便如此在NAFLD的診斷中也只是提示有存在的可能，要想進一步明確診斷還需要借助其它檢查方法，進行綜合判斷。

1.4 侵入性診斷 肝活檢：肝活檢在NAFLD的診斷中不可替代，即便近來年非侵入式的診斷方法迅猛發展，也不足以取代肝活檢。Gaidos等［19］最新研究顯示通過肝活檢不僅可以早期診斷和治療NAFLD，減少NAFLD的進一步發展，且可預測肝移植患者的生存率。但由于其操作的有創性，診斷的局限性，臨床醫師在選擇檢查方法時，應綜合評價，謹慎選擇。

2 展望

隨著人們的生活方式的改變，NAFLD的發病率明顯升高。由于NAFLD早期發展的隱蔽性，未及時診斷及治療，為肝臟進一步損傷埋下隱患。近年來，人們開始逐漸意識到NAFLD的嚴重性，也推動NAFLD診斷方面的發展，尤其是NAFLD的無創診斷。其中包括腹部B超、肝臟CT、FibroTouch、HSI、ST測試等。鑒于NAFLD龐大的患者群，將這些無創診斷方法應用于臨床實踐篩選NAFLD患者有著廣闊前景。在NAFLD患者中，血清生物標記物尤其是血清CK18、TNF-α有較高的診斷價值，但是仍不能取代肝活檢單獨診斷NAFLD。非侵入性的評分系統，包括肝脂肪變性指數能夠準確識別具有潛在高風險的肝臟相關并發癥、肝移植、肝病死亡的NAFLD患者。然而，瞬時彈性成像并不能作為一種可靠的非侵入性方法來預測NAFLD患者，腹部B超、肝臟CT等影像學新技術尚需更多實驗和臨床研究驗證其準確度。未來肝臟活組織檢查和無創診斷方法應相互結合，以提高NAFLD患者的診出率和治愈率。隨著對NAFLD生物學標志、影像學新技術及肝纖維化評分系統認識的進一步深入，有望在現有診斷方法的基礎上，建立更精確的NAFLD無創診斷體系。

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310053 浙江中醫藥大學（吳小翠 李富強）

310005 浙江中醫藥大學附屬第二醫院（唐翠蘭）