脂肪壞死與重癥急性胰腺炎

徐勁　彭燕

628000　四川瀘州，四川醫科大學附屬第一醫院消化內科

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·綜述與講座·

脂肪壞死與重癥急性胰腺炎

徐勁彭燕

628000四川瀘州，四川醫科大學附屬第一醫院消化內科

2012年出臺的急性胰腺炎(AP)亞特蘭大分類標準將AP分為輕癥急性胰腺炎(MAP)、中度重癥急性胰腺炎(MSAP)和重癥急性胰腺炎(SAP)。臨床上以MAP多見，其病死率<1%～2%。但是當AP進展為SAP時，其病死率高達36%～50%[1]。因此，臨床醫師對疾病嚴重程度的早期預見非常重要。大量流行病學調查發現腹型肥胖患者發生SAP的風險明顯增加[2-4]。肥胖也被亞特蘭大修訂標準納入獨立危險因子一欄[5]。那么脂肪壞死是AP嚴重程度的病理表現還是與病情進一步加重有關？這一問題引起了許多研究人員的興趣，并且開展了大量的臨床及動物實驗。本文就目前的研究現狀作一綜述。

膽結石膽囊炎、乙醇、高脂血癥是AP發病的三大常見病因，病因是否與病情嚴重程度相關尚無定論。Cho等[6]比較膽源性和酒精性AP患者臨床過程異同，發現酒精性AP患者發生超過48 h器官功能衰竭病例占24%，而膽源性AP僅占1.3%；153名AP患者中4例病死，均來自酒精性AP。因此，酒精性AP較膽源性AP臨床過程更易發展為SAP。徐海峰等[7]采用回顧性方法分析探討AP病因與其嚴重程度的關系時發現，與膽源性、酒精性及其他原因相比,高脂血癥性發生MSAP、SAP的概率更高。同樣，黃曉麗等[8]比較了膽源性及高脂血癥性AP兩組患者，發現高脂血癥性AP組各項評分在入院48 h時均高于膽源性AP組，且前者并發胰腺囊腫、2型糖尿病的概率高于后者，病死率也高于后者。但是早期的研究報道膽源性AP患者病情更重、并發癥更多、病死率更高[9]，這可能由于近年來開展較多內鏡及介入治療新手段，導致膽源性AP臨床發展與預后的改變。因此，AP病因是否是病情預后的危險因素尚存較多爭議，高脂血癥AP患者似乎更易發生SAP。Sandhu等[10]回顧性列隊研究發現，血三酰甘油>20 mmol/L(1 772 mg/dl)的患者容易并發AP，而當高三酰甘油血癥患者合并膽源性AP時，患者更易發生多器官功能衰竭(MSOF)及局部并發癥易進展為SAP[11-12]。

流行病學研究顯示，SAP與肥胖和腹腔脂肪含量相關[13-15]。體重指數(BMI)超過肥胖標準、腰圍越粗的患者易發生早期休克、腎功能及呼吸功能的損傷，住院時間明顯延長[16]。肥胖與SAP發病率的關系主要有以下幾種觀點：(1)肥胖本身可引起身體的慢性炎癥狀態[17]，肥胖患者胰腺內的炎癥反應明顯增強。(2)肥胖患者腹膜后脂肪堆積，容易并發壞死、膿腫形成，胰腺外科手術后局部并發癥的風險增加[18]。(3)肥胖患者的膈肌及胸廓的運動受限，肺通氣/灌注比例失調[19]，導致低氧血癥加重胰腺損傷。(4)肥胖患者胰腺局部微循環明顯降低。Leary等[20]利用多斷層CT掃描AP患者腹部及盆腔，通過圖像分割軟件發現腹腔脂肪含量越高者，其局部及全身并發癥越多、病情越易發展為SAP、病死率越高。Yashima等[14]發現腹腔脂肪體積較腰圍及體重指數與假性囊腫形成、全身炎癥反應綜合征聯系更密切，腹腔脂肪體積含量越高越容易發生SAP。壞死性胰腺炎往往伴隨內臟脂肪壞死，其代謝產物被認為是促進AP向SAP發展的罪魁禍首。

AP時胰腺基底部通透性的增加導致胰脂肪酶的泄露，導致脂肪水解、壞死。Navina等[21]發現胰腺炎動物模型腹水中的脂肪酶活性明顯增加。Patel等[22]用蛙皮素制造了經典大鼠胰腺炎模型，解剖死亡肥胖大鼠發現，廣泛脂肪壞死物中胰脂肪酶的含量及活性明顯增加，而應用胰脂肪酶抑制劑的對照組則無脂肪壞死的發生。對胰腺壞死物氣相色譜分析發現壞死物中非酯化脂肪酸主要由長鏈不飽和脂肪酸(UFAs)構成，且其脂毒性明顯強于飽和脂肪酸(SFAs)[23]。

Neol等[24]收集患者胰腺壞死物(NCs)樣本液、胰腺假性囊腫(PCs)樣本液及胰腺囊腫樣本液，發現脂肪酸在NCs中的濃度明顯增高。為明確是哪種成分導致了壞死物的形成，他們制作了AP動物模型，發現僅有三油酸甘油酯組 97% 的大鼠出現了胰周脂肪壞死、SAP 相關細胞因子增高以及UFAs升高，并出現MSOF，但這一結果在三油酸甘油酯 + 奧利司他組被抑制。三油酸甘油酯組致死率高達97%，而其他組均無胰腺壞死的病理學依據，無死亡發生。這項研究結果說明胰周脂肪的脂解作用可以促進MAP向SAP發展，與胰腺壞死程度、急性炎癥反應無關，而胰腺炎模型組死亡率與MSOF發生率息息相關。采用脫氧核糖核酸末端轉移酶介導的缺口末端標記技術 (TUNEL)發現，脂毒性相關的急性呼吸窘迫綜合征的肺組織中TUNEL陽性細胞明顯增加，肺泡灌洗液中乳酸脫氫酶、蛋白總量均明顯增加。此外，TUNEL陽性細胞、腎小管上皮細胞脫落、腎損傷分子-1(KIM-1)均在三酰甘油組有表現，而這些有害改變在未給予三酰甘油組或奧利司他組均未呈現[25-26]。AP發病時，脂肪壞死代謝產物UFAs通過抑制線粒體復合物I和V[21]，導致細胞內ATP耗竭，腺泡半胱氨酸蛋白酶3/7短暫激活[27]，促發內皮細胞、心肌細胞、胰腺β細胞等重要組織臟器組成成分的凋亡、壞死。 此外，急性炎癥反應期大量中性粒細胞浸潤胰周壞死脂肪，分泌大量過氧化物酶催化次氯酸生成，在胰脂肪酶活性明顯增強的環境中產生大量鹵代脂質[28-29]。這些鹵代脂質具有內皮細胞毒性、誘導白細胞與內皮細胞黏附、殺傷紅細胞等作用，而腹水中聚集大量鹵代脂質、或者是通過門脈系統進入周圍血液循環后加重局部與遠端器官的損傷[30-31]，促進AP向SAP的轉換。 腹腔壞死脂肪是產生炎癥遞質的源頭[21、32]。Neus等[32]發現壞死脂肪中炎癥因子TNF-α表達明顯增加，抗炎因子IL-10表達減少，腹膜巨噬細胞活性明顯增加，因此腹腔脂肪壞死物還可通過加重全身炎癥反應綜合征影響病情。異前列腺素是氧化應激可靠的生物標記，與嚴重的急性炎癥反應密切相關[33]，早期研究中發現內臟脂肪中異前列腺素含量較皮下脂肪含量高出2倍多[34]。在AP動物模型中發現異前列腺素在血清及腹水中表達增加，而肥胖組增加更明顯[35]。它與肥胖胰腺炎患者的病情嚴重程度相關，與其強大的縮血管作用有關，導致了血流動力學參數改變[33]，因此早期抗氧化治療對于胰腺炎患者非常重要。

脂肪細胞分泌脂肪因子有調節炎癥反應的潛力。瘦素是一種促炎因子[14]，而脂聯素是一種抗炎遞質[36]。肥胖患者體內瘦素表達增加，脂聯素表達減少[37]，導致促炎、抗炎失衡。研究發現脂肪因子與AP病情嚴重程度有良好相關性[38-40]。Nicholas等[41]建立肥胖大鼠AP模型，發現高瘦素表達組較瘦素缺失組胰腺病理改變嚴重、血漿細胞因子及趨化因子表達更高，認為脂肪因子環境改變可能參與SAP的發生。

肥胖脂毒性在AP進行性加重的病程中發揮了舉足輕重的作用，導致病死率升高的不是胰腺壞死本身，而是脂肪壞死的脂解作用產物UFAs。奧利司他作為脂肪酶抑制劑常被用于研究胰酶在胰腺炎病程中發揮的作用，奧利司他組較對照組UFAs產生減少、AP預后明顯改善[21-23]。胰腺炎實驗中，Pini等[42]發現羅格列酮可明顯提高肥胖大鼠存活率，促進其全身情況的修復，與對照組相比較，肥胖組大鼠血清IL-6、半乳糖凝集素3、骨調素、基質金屬蛋白酶抑制劑水平明顯降低，并且實驗后較實驗前脂肪含量也有所增加，因此推測羅格列酮主要是通過改善代謝及炎癥環境來阻斷病情的惡化，促進全身情況的恢復。Malecki等[43]在AP大鼠發病后分別給予羅格列酮、奧利司他、趨化因子2受體拮抗劑RS102895，結果并不能明顯改善AP病情嚴重程度。動物實驗發現引流胰腺炎大鼠腹腔積液可以提高存活率，但是臨床數據表明腹腔灌洗并不能明顯改善胰腺炎患者病死率[44]。這些實驗結果存在爭議與是否給予及時治療有關，發病時給予積極的胰脂肪酶抑制劑可明顯改善預后，而發病后給予治療已經存在嚴重SIRS且并發全身多系統器官功能損傷者，則預后差。目前AP的治療以支持治療為主，尚無確切有效的針對治療。 因此，減少胰腺炎的發病率、病死率重在疾病的預防。肥胖、高脂血癥是SAP的獨立危險因素，減輕體重、降低高脂血癥是減少SAP發病率及病死率的途徑。另外，韓國個案報道提到給予一名高脂血癥性AP患者持續胰島素泵入，在病程第5天血脂明顯降低，臨床癥狀及實驗室指標也明顯改善，可能與胰島素通過激活脂肪酶降低血三酰甘油水平有關[45]。

總之，內臟脂肪壞死產生的大量UFAs直接或間接毒性作用導致全身多器官功能衰竭，促進AP向SAP的發展。減輕UFAs脂毒性是最佳治療手段，但目前尚無明確有效的藥物或其他治療方式。因此對疾病病情程度的早期預見是非常重要的，患者內臟脂肪體積的測定為臨床醫師提供一個直觀、量化的指導作用，但因急性炎癥期滲出，導致脂肪CT值增加，一定程度影響影像科醫師的判斷[20]。因此臨床醫師需結合患者其他指標盡可能準確評估病情。

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(本文編輯：呂芳萍)

(收稿日期：2015-07-17)

通信作者：彭燕，Email: 760291440@qq.com

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.016