免疫球蛋白G4鑒別診斷自身免疫性胰腺炎與胰腺癌價值的薈萃分析

蔣曉涵　胡乃中　陳麗紅

230022　合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

?

·論著·

免疫球蛋白G4鑒別診斷自身免疫性胰腺炎與胰腺癌價值的薈萃分析

蔣曉涵胡乃中陳麗紅

230022合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

【摘要】目的系統(tǒng)評價血清免疫球蛋白G4(IgG4)鑒別診斷自身免疫性胰腺炎(AIP)與胰腺癌的價值。方法計算機(jī)檢索2015年4月1日前在Medline、EMBASE、Science Direct、Springer link、CBM、萬方、維普以及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的有關(guān)血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌價值的英文文獻(xiàn)，按照嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，采用QUADAS量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，Stata12.0軟件評估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，用Meta-Disc 1.4統(tǒng)計軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析和綜合定量合成，計算匯總的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比，并繪制匯總受試者工作特征(SROC)曲線評估診斷效能。結(jié)果共納入13篇英文文獻(xiàn)1 403例患者，其中AIP患者448例，胰腺癌患者955例。IgG4鑒別診斷AIP及胰腺癌的匯總靈敏度為74%(95%CI70%～78%)，匯總特異度為93%(95%CI91%～95%)，陽性似然比為10.74(95%CI7.16～16.11)，陰性似然比為0.25(95%CI0.17～0.35)，SROC曲線下面積為0.9340。結(jié)論血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的診斷效能較高，誤診率低，可以作為早期診斷AIP的輔助指標(biāo)之一。

【關(guān)鍵詞】胰腺炎；自身免疫疾病；免疫球蛋白G4；診斷，鑒別；Meta分析

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是慢性胰腺炎的一種特殊類型，臨床表現(xiàn)與胰腺癌相似且少見[1-2]， 約2.6%的AIP患者在出現(xiàn)胰腺腫大、胰膽管擴(kuò)張等表現(xiàn)時被誤診為胰腺癌而行不必要的手術(shù)治療[3]，影響預(yù)后。有研究表明，AIP是胰膽癌的危險因素之一[4]，故早期診斷AIP是治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前世界范圍內(nèi)AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有4個[5-9]，但它們均復(fù)雜而不適用于臨床應(yīng)用，因此需要尋找方法簡單且診斷價值較高的標(biāo)志物。血清IgG4作為單獨診斷AIP的指標(biāo)具有較高的敏感度和特異度[10-11]，但現(xiàn)有研究多為單中心、小樣本，結(jié)果存在較大差異。本研究采用循征醫(yī)學(xué)方法對血清IgG4診斷AIP的價值進(jìn)行薈萃分析。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Medline、EMBASE、Science Direct、Springer link、CBM、萬方、維普以及中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集自建庫至2015年4月1日間公開發(fā)表的所有以患者為對象，以血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌價值為目的的英文文獻(xiàn)。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)手工手冊要求制定檢索策略，檢索詞為“immunoglobulin G4”、“IgG4”、“autoimmune pancreatitis”、“AIP”、“pancreatitis”、“pancreatic cancer”，并追查已納入文獻(xiàn)或綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以盡可能全面收集資料。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)AIP的診斷應(yīng)為下列公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)之一，即日本胰腺協(xié)會(JPS)2006年修改版標(biāo)準(zhǔn)[5]、美國2006年的HISORt標(biāo)準(zhǔn)[6]、韓國Kim標(biāo)準(zhǔn)[7-8]、2008年亞洲標(biāo)準(zhǔn)[9]及誤行手術(shù)后的病理結(jié)果；(2)AIP和胰腺癌診斷明確，各組樣本數(shù)不少于10個；(3)研究的試劑來源、試驗方法、IgG4檢測方法明確，檢測標(biāo)本為血清；(4)研究中應(yīng)給出或可計算出四格表相關(guān)數(shù)據(jù)的值，包括真陽性(true positive, TP)、假陽性(false positive, FP)、假陰性(false negative, FN)、真陰性(true negative, TN)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非診斷性試驗研究；(2)同作者重復(fù)文獻(xiàn)中發(fā)表較早、樣本量較小或文章質(zhì)量較低的文獻(xiàn)；(3)試驗設(shè)計缺乏嚴(yán)格對照的文獻(xiàn)，評述類文獻(xiàn)、文摘、講座等非原始研究，動物實驗研究及學(xué)位論文、會議論文等；(4)資料不全或無法從文獻(xiàn)中獲得完整數(shù)據(jù)的研究。

三、文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩位研究者遵循盲法原則獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。篩選和提取過程中有分歧的文獻(xiàn)通過討論或由第三個研究者決定。提取信息包括：作者、國家、發(fā)表時間、樣本量及診斷試驗的各項參數(shù)信息(敏感度、特異度、TP、FP、FN、TN、Cut off值等)，對文章中不詳細(xì)或者不確定的數(shù)據(jù)結(jié)果聯(lián)系作者或者檢索相關(guān)文獻(xiàn)予以補(bǔ)充。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評估

由兩位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，有異議時通過協(xié)商解決。根據(jù)QUADAS質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[12]的14個條目，對每條標(biāo)準(zhǔn)劃分為“是”、“否”、“不明確”3個結(jié)果。“是”表示入選文獻(xiàn)符合該項條目，計2分；“否”表示不滿足，計0分；無法提取足夠的信息判定為“不明確”，計1分。總分0～15分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較低，16～28分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Meta-Disc1.4軟件及Stata12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。由于納入研究Cut off值不同可導(dǎo)致診斷試驗的敏感性、特異性、診斷優(yōu)勢比(diagnostic odds ratio,DOR)變化，繼而產(chǎn)生閾值效應(yīng)，通過觀察匯總受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線是否有“肩臂狀”分布及Spearman相關(guān)系數(shù)分析判斷有無閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性。非閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性采用CochranQ檢驗，用I2值表示異質(zhì)性大小，I2≤50%表明異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并計算，I2>50%表明高度異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。顯著性水平設(shè)定為P=0.05。應(yīng)用Stata12.0軟件，通過觀察Deek′s圖識別納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

薈萃分析計算匯總的敏感度、合并特異度、陽性似然比、陰性似然比及SROC曲線下面積(area under curve, AUC)，并應(yīng)用約登指數(shù)(Youden Index)=Sen+Spe-1評估試驗的準(zhǔn)確精度。所有的結(jié)果用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

經(jīng)過計算機(jī)及手工檢索共獲取相關(guān)文獻(xiàn)864篇，篩選后最終納入13篇文獻(xiàn)[10,11,13-23]，1 403例患者，其中AIP患者448例，胰腺癌患者955例(表1)。文獻(xiàn)篩選的PRISMA流程圖見圖1。

按照QUADAS量表，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評分為14～26分，平均21.8分，其中16～28分的文獻(xiàn)9篇，14～15分的文獻(xiàn)4篇，文獻(xiàn)的整體質(zhì)量較高。

表1　13篇文獻(xiàn)IgG4診斷AIP及胰腺癌陽性率的比較

圖1　PRISMA文獻(xiàn)篩選流程

二、異質(zhì)性檢驗

Spearman相關(guān)系數(shù)為0.033，P=0.915，不具有統(tǒng)計學(xué)意義，SROC曲線也不存在“肩臂狀”分布，因此無閾值效應(yīng)。對13篇文獻(xiàn)的四格表數(shù)據(jù)(TP、FP、FN、TN)進(jìn)行薈萃分析， IgG4鑒別診斷AIP及胰腺癌的合并敏感度、特異度、診斷優(yōu)勢比的I2依次為76.2%、65.4%、51.3%，均存在較高程度的異質(zhì)性，故合并效應(yīng)量時采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

三、發(fā)表偏倚檢驗

13篇文獻(xiàn)的IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.50，P=0.625)， Deek′s漏斗圖為對稱(圖2)，故不存在發(fā)表偏倚。

圖2　IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的Deek′s圖

四、合并效應(yīng)量分析

IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為74%(70%～78%，圖3)、93%(91%～95%，圖4)、10.74(7.16～16.11)、0.25(0.17～0.35)，約登指數(shù)為0.67，SROC曲線下面積為0.9340(圖5)。IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌時的診斷效能高，特異度高。

討論

AIP是慢性胰腺炎的特殊類型，約占2%～6%[24]，1995年由Yoshida等[25]提出后，報道的病例逐漸增多。由于其腹痛、黃疸、胰腺腫大等臨床表現(xiàn)[26-27]不具有特異性，因此易誤診為胰腺癌而治療過度，給患者帶來生理、精神及經(jīng)濟(jì)上的傷害。且AIP作為胰腺癌危險因素之一[7]，不能早期診斷和治療會增加患癌風(fēng)險，影響預(yù)后。因此，早期診斷AIP，正確辨別AIP與胰腺癌對提高臨床胰腺疾病患者的預(yù)后至關(guān)重要。研究表明， AIP患者血清IgG4水平升高[28-29]， IgG4陽性率顯著高于胰腺癌患者，故隨著AIP研究的不斷進(jìn)展，近年來眾多學(xué)者提出IgG4可作為AIP的診斷指標(biāo)之一，但各研究結(jié)果差異較大，其診斷價值存在爭議。因此，本文對血清IgG4鑒別診斷AIP與胰腺癌的價值進(jìn)行薈萃分析。

圖3　IgG4診斷AIP的合并靈敏度

圖4　IgG4診斷AIP的合并特異度

圖5　IgG4診斷AIP與胰腺癌鑒別時的SROC曲線

目前認(rèn)為對于存在明顯異質(zhì)性的試驗，較之加權(quán)匯總的敏感度和特異性，SROC和AUC是更為合理的薈萃分析方法[30]，具有更加穩(wěn)健的效能。對某一存在較明顯異質(zhì)性的診斷試驗，AUC>0.9時準(zhǔn)確性最好。本薈萃分析結(jié)果顯示，IgG4診斷AIP的陽性率為74%，鑒別診斷AIP及胰腺癌的特異度為93%，僅7%的患者誤診為胰腺癌，且AUC=0.9340，表明IgG4具有較高的準(zhǔn)確性，有助于AIP患者的早期診斷及治療，降低誤診率，避免過度治療及患癌風(fēng)險，顯著改善預(yù)后，值得臨床推廣。

本薈萃分析的異質(zhì)性檢驗已提示不存在閾值效應(yīng)，因此，非閾值效應(yīng)產(chǎn)生的異質(zhì)性應(yīng)結(jié)合臨床分析。導(dǎo)致異質(zhì)性的各種因素有：(1)納入研究中AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，且存在差異；(2)研究納入對象的地理區(qū)域不同，人口統(tǒng)計學(xué)資料存在差異；(3)文獻(xiàn)中未指出血清樣本的采集時間，也未明確指出采集時間與檢測時間的間隔長短；(4)納入研究的IgG4檢測方法不同和試劑盒的生產(chǎn)制造商的不同(包括cut off值選擇的不同)。這些因素都可能導(dǎo)致本薈萃分析的異質(zhì)性，影響系統(tǒng)評價結(jié)果。

本薈萃分析也存在一些不足之處。主要表現(xiàn)在：(1)檢索文獻(xiàn)的語種僅限于英文，會造成漏檢其他語種的相關(guān)研究；(2)納入研究的質(zhì)量不同，難免會影響結(jié)果的可靠性；(3)檢測IgG4對AIP的診斷效能受現(xiàn)有研究試驗組分型不細(xì)致限制，僅對IgG4陽性的AIP患者進(jìn)行討論，會對結(jié)果造成偏倚。

由于對IgG4診斷AIP的研究仍較少，因此未來仍需要更多前瞻性的高質(zhì)量診斷試驗研究來驗證。

參考文獻(xiàn)

[1]Bednar F, Simeone DM. Pancreatic cancer stem cell biology and its therapeutic implications[J]. J Gastroenterol, 2011, 46(12):1345-1352.DOI: 10.1007/S00535-011-0494-7.

[2]Nishimori I, Tamakoshi A, Otsuki M, et al. Prevalence of autnimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002[J].J Gastroenteml, 2007,42(18):6-8.DOI:10.1007/S00535-007-2043-y.

[3]van Heerde MJ, Biermann K, Zondervan PE, et al. Prevalence of autoimmune pancreatitis and other benign disorders in pancreatoduodenectomy for presumed malignancy of the pancreatic head[J]. Dig Dis Sci, 2012,57(9):2458-2465.DOI:10.1007/S10620-012-2191-7.

[4]Kamisawa T, Tsuruta K, Okamoto A, et al. Frequent and significant K-ras mutation in the pancreas, the bile duct, and the gallbladder in autoimmune pancreatitis[J]. Pancreas, 2009, 38(8):890-895.DOI:10.1097/MPA.0b013e3181b65aic.

[5]Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al.Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis:revised proposal[J].J Gastroenterol, 2006,41(7):626-631.DOI:10.1007/S00535-006-1868-0.

[6]Kim KP, Kim MH,Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited[J].World J Gastroenterol,2006,12(16):2487-2496.

[7]Kim MH, Lee TY. Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis(AIP):a proposm of revised Kim criteria[J].J Gastroenterol Hepatol,2007,22(2):104.

[8]Chari ST, Smyrk TC, Levy MJ, et al.Diagnosis of autoimmune pancreatitis:the Mayo Clinic experience[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4(8):1010-1016.

[9]Otsuki M, Chung JB, Okazaki K, et al. Asian diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:consensus of the Japan-Korea symposium on autoimmune pancreatitis[J].J Gastroenterol,2008,43(6):403-408.DOI:10.1007/S00535-008-2205-6.

[10]Hirano K, Kawabe T, Yamamoto N, et al. Serum IgG4 concentrations in pancreatic and biliary diseases[J]. Clin Chim Acta, 2006, 367(1-2): 181-184.DOI:10.1016/j.cca.2005.11.031.

[11]Choi EK, Kim MH, Lee TY, et al. The sensitivity and specificity of serum immunoglobulin G and immunoglobulin G4 levels in the diagnosis of autoimmune chronic pancreatitis: Korean experience[J]. Pancreas, 2007, 35(2): 156-161.DOI:10.1097/MPA.0b013e318053eacc.

[12]Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, et al.The development of QUADAS:a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews[J].BMC Med Res Methodol, 2003,3:25.

[13]Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J]. N Engl J Med, 2001, 344(10): 732-738.

[14]Ghazale A, Chari ST, Smyrk TC, et al. Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer[J].Am J Gastroenterol, 2007, 102(8): 1646-1653.

[15]Kamisawa T, Imai M,YuiChen P, et al, Strategy for differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer[J]. Pancreas, 2008,37(3):e62-e67.DOI:10.1097/MPA.0b013e318175e3ao.

[16]Chari T, Takahashi N, Levy MJ,et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer[J]. Clin Gastroenterol Heratol, 2009, 7(10):1097-1103.DOI:10.1016/j.cgh.2009.04.020.

[17]Frulloni L, Lunardi C, Simone R, et al. Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis[J]. N Engl J Med, 2009,361(22):2135-2142.DOI:10.1056/NEJMOa0903068.

[18]Tabata T, Kamisawa T, Takuma K, et al. Serum IgG4 concentrations and IgG4-related sclerosing disease[J]. Clin Chim Acta, 2009, 408(1-2): 25-28.DOI:10.1016/j.cca.2009.06.036.

[19]Song TJ, Kim MH, Moon SH, et al. The combined measurement of total serum IgG and IgG4 may increase diagnostic sensitivity for autoimmune pancreatitis without sacrifi cing specifi city, compared with IgG4 alone[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(7):1655-1660.DOI:10.1038/ajg.2009.689.

[20]Sadler R, Chapman RW, Simpson D, et al. The diagnostic significance of serum IgG4 levels in patients with autoimmune pancreatitis: a UK study[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2011,23(2):139-145.

[21]Toorenenbergen AW, Heerde MJ, Buuren HR. Potential value of serum total IgE for differentiation between autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer[J]. Scandinavian Journal of Immunology, 2010,72(5): 444-448.DOI:10.1111/j.1365-3083.2010.02453.X.

[22]Naitoh I, Nakazawa T, Hayashi K, et al. Clinical differences between mass forming autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer[J]. Scand J Gastroenterol, 2012, 47(5): 607-613.DOI:10.3109/00365521.2012.667147.

[23]van Heerde MJ, Buijs J, Hansen BE, et al. Serum level of Ca19-9 increases ability of IgG4 test to distinguish patients with autoimmune pancreatitis from those with pancreatic carcinoma[J]. Dig Dis Sci, 2014, 59(6):1322-1329.DOI:10.1007/S10620-013-3004-3.

[24]Sah RP, Pannala R, Chari ST, et al. Prevalence, diagnosis, and profile of autoimmune pancreatitis presenting with features of acute or chronic pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(1): 91-96.DOI:10.1016/j.cgh.2009.09.024.

[25]Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis Sci, 1995, 40(7): 1561-1568.

[26]Proctor RD, Rofe CJ, Bryant TJ, et al.Autoimmune pancreatitis: anillustrated guide to diagnosis[J].Clin Radial, 2013, 68(4):422-432.DOI:10.1016/j.crad.2012.08.016.

[27]Kamisawa T, Kim MH, Liao WC, et al.Clinical characteristics of 327 Asian patients with autoimmune pancreatitis based on Asian diagnostic criteria[J].Pancreas, 2011, 40(2):200-205.

[28]Chari ST, Kloeppel G, Zhang L, et al. Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis：the honolulu consensus document[J]. Pancreatology, 2010, 10(6): 664-672.DOI:10.1159/000318809.

[29]Pezzilli R. New insights into the pathology and treatment of autoimmune pancreatitis[J]. JOP, 2005, 6(2): 197-199.

[30]Walter SD. Properties of the summary receiveroperating characteristic(SROC) curve for diagnostic test data[J]. Stat Med,2002,21(9):1237-1256.DOI:10.1002/sim.1099.

(本文編輯：呂芳萍)

Immunoglobulin G4 in differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer: a systemic review and meta-analysis

JiangXiaohan,HuNaizhong,ChenLihong.DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the role of serum immunoglobulin G4 (IgG4) in differentiating autoimmune pancreatitis (AIP) from pancreatic cancer(PC). MethodsThe database, including Medline, EMBASE, Science Direct, Springer link, CBM, Wanfang ,VIP and Cnki were searched by computer and the publication date was before April 1, 2015. The studies on evaluating the accuracy of IgG4 in differentiating AIP from PC were screened and selected according to strict determined inclusion and exclusion criteria. Quality assessment was made by QUADAS scale. The publication bias were assessed by Stata12.0 software . The heterogeneity of included articles, calculate the pooled sensitivity, specificity, positive likelihood, negative likelihood were anylyzed by Meta-Disc1.4 software, respectively, and draw the summary ROC (SROC) curve. ResultsA total of 13 English articles were included and 1 403 patients were involved. The pooled sensitivity was 74% (95% CI 70%～78%), the pooled specificity was 93% (95% CI 91%～95%), the positive likelihood ratio was 10.74 (95% CI 7.16～16.11), the negative likelihood ratio was 0.25(95% CI 0.17～0.35) and the area under SROC curve was 0.9340. ConclusionsIgG4 has high diagnostic efficacy but low misdiagnosis rate in differentiating AIP from PC, which can be used as one of early diagnostic markers for AIP.

【Key words】Pancreatitis；Autoimmune diseases;Immunoglobulin G4；Diagnosis differential；Meta-analysis

(收稿日期：2015-07-30)

Corresponding author:Hu Naizhong, Email: hnz1956@msn.com

通信作者：胡乃中，Email: hnz1956@msn.com

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.010