同型半胱氨酸與相關疾病的研究進展

董佳敏 蔡薇?

·綜述·

同型半胱氨酸與相關疾病的研究進展

董佳敏 蔡薇?

同型半胱氨酸（Hcy）是來源于甲硫氨酸代謝過程中的一個重要中間代謝產(chǎn)物，其生理功能是通過甲基化作用參與DNA的代謝過程，葉酸、維生素B6和維生素B12也參與此過程的調(diào)控。生理水平的Hcy主要取決于飲食和維生素營養(yǎng)狀況。但某些遺傳因素、飲食、藥物等也可導致血漿Hcy水平的升高。近年來，人們對Hcy代謝及其作用的認識越來越深入。本文就高同型半胱氨酸血癥引起的相關疾病及其機制的研究進展作一綜述。

1 同型半胱氨酸的代謝

人體內(nèi)的Hcy主要由飲食攝取的蛋氨酸在肝臟、肌肉和其他一些組織中脫甲基而形成。血液中含有3種形態(tài)的Hcy，即Hcy、同型胱氨酸、Hcy-胱氨酸二硫化合物。體內(nèi)的Hcy代謝主要包括以下幾種方式：（1）重甲基化途徑：蛋氨酸合成酶催化，維生素B12作為輔酶，重新甲基化生成蛋氨酸。Hcy+5-甲基四氫葉酸→蛋氨酸+四氫葉酸。（2）甲基化的替代途徑：甜菜堿提供甲基，甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶催化，在肝臟完成代謝。Hcy+甜菜堿→蛋氨酸+二甲基甘氨酸。以上兩條途徑均屬于蛋氨酸循環(huán)。在轉(zhuǎn)甲基之前，蛋氨酸先合成甲基高度活化的S-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM再將甲基轉(zhuǎn)移給其他物質(zhì)使其甲基化，而本身變?yōu)镾-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。SAH可以進一步脫去腺苷而生成Hcy。Hcy生成后有以上兩條通路甲基化生成蛋氨酸，從而完成蛋氨酸循環(huán)。由此可見，蛋氨酸循環(huán)的重要生理意義在于提供甲基以合成多種生理活性蛋白質(zhì)。（3）與絲氨酸縮合反應：Hcy+絲氨酸→胱硫醚+H2O。此反應由胱硫醚β-合成酶催化，維生素B6作為輔酶。生理條件下此反應是不可逆的。胱硫醚繼而在γ-胱硫醚酶作用下生成半胱氨酸和α-酮丁酸。（4）Hcy在金屬離子（Fe3+或Cu2+）存在情況下，可自身氧化生成Hcy、同型胱氨酸等硫化合物及H2O2。（5）釋放到細胞外液。這部分Hcy反映其生成和代謝之間的平衡關系。

2 同型半胱氨酸的致病機理

同型半胱氨酸分子中的巰基具有高度的反應性，參與氧化還原反應和引起氧化應激［1］。目前對Hcy的致病機制方面已經(jīng)有了較為深入的研究，主要的觀點有：（1）Hcy通過產(chǎn)生超氧化物及過氧化物，損傷血管內(nèi)皮細胞，改變凝血因子功能，增加血栓形成傾向。（2）Hcy的活化形式可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白B形成致密的復合物，易于被血管壁巨噬細胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積。（3）Hcy能增強其它心血管疾病危險因素（如：膽固醇、高血壓及吸煙）對心血管的損害。

3 同型半胱氨酸與相關疾病

3.1 心血管疾病 國內(nèi)外臨床及實驗資料表明，高Hcy血癥與冠心病具有明顯的相關性，血漿Hcy水平與冠狀動脈病變程度及預后有關［2］。通過冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與冠狀動脈阻塞的支數(shù)呈正相關，血漿Hcy水平越高，其冠狀動脈阻塞的支數(shù)越多。Nygard等測定587例經(jīng)冠廈門市動脈造影證實為冠心病患者的基礎血漿Hcy濃度并隨訪平均4.6年，以≤9μmol/L為正常值分組比較，發(fā)現(xiàn)9～15μmol/L組病死率比正常組高1.9倍，15～20μmol/L組高2.8倍，＞20μmol/L組高4.5倍［3］。Mayer等應用血管內(nèi)超聲技術發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與冠狀動脈內(nèi)斑塊數(shù)目多少有關，血漿Hcy＜11μmol/L的患者，冠狀動脈內(nèi)斑塊少于高Hcy血癥的患者［4］。因此在冠狀動脈疾病的患者中，血漿總Hcy水平是一個獨立的死亡預測因素。

3.2 腦血管病 目前腦卒中已成為全球第二大致死原因［5］。研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy能增加卒中的風險。一項前瞻性的薈萃分析資料表明，Hcy與卒中存在因果關系，Hcy每升高5μmol/ L，卒中風險增加59%，而Hcy每降低3μmol/L，卒中風險將減少24%［6］。此后亦有研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy濃度升高與急性缺血性腦卒中預后不良有關。一項前瞻性研究收集189例急性腦梗死患者，通過改良版的Rankin評分評估卒中預后情況，結(jié)果表明，Hcy是預測急性腦缺血性卒中短期預后和病死率的獨立危險因素［7］。Naess等的隊列研究指出，高Hcy使年輕人缺血性腦卒中的病死率增加1.04倍［8］。由此可知，Hcy不僅可增加卒中發(fā)病風險，同時還可影響卒中患者的預后轉(zhuǎn)歸。

3.3 肺栓塞 研究表明，高Hcy血癥（＞20μmol/L）使深靜脈血栓的危險性明顯增大，可能是進一步發(fā)展為肺動脈栓塞的病因，高Hcy血癥可使深靜脈血栓發(fā)生率增加4倍［9］。高Hcy是我國漢族人群肺血栓栓塞癥（PTE）發(fā)病的一個獨立的危險因子，降低Hcy可降低國人靜脈血栓栓塞癥（VTE）的危險。

3.4 自身免疫性疾病 風濕性關節(jié)炎是一種常見的自身免疫疾病，表現(xiàn)為慢性炎性關節(jié)疾病。目前，不僅在類風濕性關節(jié)炎患者中，在其他自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化患者中，血漿同型半胱氨酸的水平也增高，并且有證據(jù)表明同型半胱氨酸的升高與自身免疫反應密切相關，這些都是最近研究的熱點。同型半胱氨酸可能是自身免疫應答的啟動因素，因而和血管疾病的發(fā)展和自身免疫性疾病的發(fā)生相關。不同研究者進行的許多不同的研究已經(jīng)證實同型半胱氨酸的作用。盡管同型半胱氨酸在免疫炎癥活化中發(fā)揮的持久性的作用沒有完全闡明，但該機制很可能是復雜的。升高的同型半胱氨酸還是一種促炎和免疫刺激分子。同型半胱氨酸的促炎作用和免疫調(diào)節(jié)功能已經(jīng)被一些包括分子光譜分析在內(nèi)的體外血管細胞類型研究被證實。較多學者也證實同型半胱氨酸能夠加強單核細胞趨化性進入血管壁。Lazzerini等發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎患者的關節(jié)中同型半胱氨酸起到促進炎癥過程的作用，同時在風濕性關節(jié)炎患者滑膜液中約有10μmol/L的同型半胱氨酸［10］。總體上看，上面提及到的證據(jù)強有力的證明同型半胱氨酸能激活免疫系統(tǒng)同時促進炎癥過程。高同型半胱氨酸血癥與一些風濕性關節(jié)炎患者的臨床特征有關。在37例風濕性關節(jié)炎患者中，同型半胱氨酸水平增高與血沉和C反應蛋白（反應炎性過程）水平殘疾評分、疼痛的程度以及腫脹和痛苦的關節(jié)數(shù)量有一定的關聯(lián)［11］。在用大劑量糖皮質(zhì)激素治療風濕性關節(jié)炎患者中發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸快速降低約26%，同時在6個月后的隨訪中發(fā)現(xiàn)這種影響是持久的。西班牙馬德里大學生化系的研究對患風濕性關節(jié)炎的女性與常人的Hcy值進行了比較，發(fā)現(xiàn)巨大差異。患病者的Hcy值高達17.3μmol/L，而常人為7.6μmol/L［12］。

3.5 骨骼疾病 美國和荷蘭分別進行的兩項流行病學研究得到了相同的結(jié)果：含Hcy高的人容易骨折。這兩項結(jié)果已同時刊登在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。計4405例（55～91歲）觀察近20年，結(jié)果，高Hcy組與低Hcy組相比，男性的骨折風險為后者的4倍，女性為1.9倍［13］。研究證實作為骨折風險指標的“骨密度”與血中Hcy含量無關。研究還顯示，老年人骨折中19%是由高Hcy引起的，高于“骨密度低”（13%），也就是說，與使用提高骨密度的藥物相比，利用維生素B類藥物降低血Hcy可能會有更好的骨折預防效果。Hcy阻礙骨膠原這種纖維狀蛋白質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因。因為，在人體骨格中的大腿骨和手腕等部位，這種“骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構”是人體保持骨骼強度所不可缺少的。

3.6 神經(jīng)退行性疾病 弗明漢醫(yī)學研究中心對1092例（＞76歲）追蹤調(diào)查8年Hcy值，結(jié)果：tHcy＞14μmol/L，患老年性癡呆的危險性增加1.8倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加1.6倍［14］；英國OPTIMA項目研究發(fā)現(xiàn)：同型半胱氨酸水平＞11.2μmol/L的患者，3年后隨訪，發(fā)現(xiàn)其大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮［15］。阿爾茲海默癥（Alzheimer's Disease）又稱初期老年性癡呆，因缺乏葉酸引起高Hcy血癥引起。高Hcy能夠通過血管疾病、淀粉毒性或者對神經(jīng)細胞的直接毒性，升高早老性癡呆的發(fā)病率。

4 小結(jié)

綜上所述，Hcy是心腦血管疾病、自身免疫性疾病等諸多疾患的一個獨立的危險因素。盡管其致病的確切機制還未十分清楚，但相信隨著科技的發(fā)展，人們對Hcy及相關疾病的認識及防治必然也會提高到一個新的水平。

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215006 江蘇省蘇州市立醫(yī)院本部

*通信作者