子宮內膜異位癥診治的研究進展

汪胡風 趙蕾?

子宮內膜異位癥診治的研究進展

汪胡風 趙蕾?

子宮內膜異位癥（EMS簡稱內異癥），以子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮內膜以外的部位出現、生長、浸潤、反復出血為特征，可形成結節及包塊［1］。子宮內膜異位癥的主要轉移部位是盆腔、腹膜、卵巢和直腸陰道隔，在極少數情況下會轉移至胸膜和心包，是導致女性盆腔疼痛和生育能力低下的主要因素［2］。作為一種復雜的、多基因和雌激素依賴的疾病，子宮內膜異位癥在育齡女性中的發病率為6%～10%，呈逐年上升的趨勢，且與30%～50%的女性不孕相關［3-4］。Schliep等［5］研究表明患有內異癥的婦女常伴有盆腔疼痛、性交疼痛、痛經和大便困難。另一研究指出內異癥患者對身體、心理和社會幸福方面有重大的影響［6］。此外，內異癥還會增加女性患卵巢癌和卵巢交界性腫瘤等一系列疾病的風險［7］。本文對子宮內膜異位癥診治的研究進展作如下綜述。

1 子宮內膜異位癥的診斷

1.1 儀器檢查 （1）超聲波檢查：在眾多的影像學檢查手段中，超聲檢查以其可移動、直觀、價廉，無創、可重復的優點，已成為診斷子宮內膜異位癥和其它疾病的必要輔助檢查手段。隨著技術的發展，超聲檢查子宮內膜異位癥可分為經腹超聲、經陰道超聲、直腸超聲及直腸內鏡超聲、彩色多普勒（CDFI）超聲、三維超聲、超聲造影等，其有各自的優勢和缺陷。經腹超聲經濟適用、操作簡便、穿透力強、掃描視野廣，但是分辨率較差。經陰道超聲無需憋尿，對診斷位于子宮骶韌帶、直腸陰道隔、陰道和膀胱的深部子宮內膜異位癥有較精確的特異性［8］。CDFI在普通超聲的基礎上增加血流變化這一特點，因而可以觀察患者盆腔、腹腔等部位的血管分布，有利于醫師作出更精確的診斷。（2）磁共振檢查：臨床癥狀及婦科檢查對子宮內膜異位癥有一定的提示作用，但準確率較低。超聲檢查易受操作者經驗限制，常不能對患者進行全面分析。磁共振成像（MRI）具有軟組織分辨率高、多平面成像、無電離輻射等優點，且能在一次檢查中完全顯示盆腔內的情況，現被用于EMs尤其是DIE（深部浸潤型子宮內膜異位癥）的診斷中［9］。

1.2 實驗室檢查 （1）血清標志物檢查：臨床研究發現Ems的血清標志物有CA125、CA199、血管生成因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、B7同源體4（B7 Homolog 4）、骨橋蛋白（OPN）、Suvivin蛋白、中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）等。C反應蛋白（CRP）是體內非特異性炎癥反應的敏感標志物之一，組織損傷或各種原因引起的炎癥反應均可能使其濃度升高，且不受性別、年齡、貧血、妊娠等因素影響，炎癥激活巨噬細胞引起IL-6分泌，IL-6刺激肝臟產生CRP，可作為子宮內膜異位癥的診斷標志物，而超敏C反應蛋白（hs-CRP）與CRP相比，對診斷子宮內膜異位癥具有更高的敏感度和特異性［10-11］。但最新研究表明，hs-CRP與內異癥分期和診斷無關，Thibault Thubert等，通過顆粒增強免疫比濁法測定內異癥女性和對照組女性的hs-CRP水平，并通過激素治療和月經周期對hs-CRP水平進行評估，但差異無統計學意義，從而得出hs-CRP與內異癥分期和診斷無關［12］。（2）尿標志物檢查：Liu等［13］進行涉及646名參與者的8項研究，其中5項研究對4種生物標志物進行評估，包括三個識別子宮內膜異位癥的生物標志物：烯醇化酶1（NNE）、維生素D結合蛋白（VDBP）和尿肽譜（Urinary Peptide Profiling），而另一個生物標志物細胞角蛋白19（CK 19）在兩組（實驗組和對照組）間差異無統計學意義，因而不能作為尿標志物。（3）鈣調蛋白結合蛋白：Meola等［14］的研究證實鈣調蛋白結合蛋白（Caldesmon）可能是子宮內膜異位癥患者子宮內膜異常的一個預測指標，但其研究并不能排除其它子宮內膜疾病的干擾，故存在局限性，還需要進一步的研究來證實Caldesmon可以作為子宮內膜異位癥專門的標志物。（4）其它標志物：子宮內膜異位癥的其它標志物還包括血清微小RNA，DNA甲基化標志物如DNA甲基轉移酶和一系列細胞因子等。

2 子宮內膜異位癥的治療

2.1 藥物治療 （1）促性腺激素釋放激素激動劑：促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）是人工合成的促性腺激素釋放激素激動劑，競爭性抑制GnRH與受體結合，導致卵泡刺激素和黃體生成素水平下降，使卵巢分泌的性激素水平下降，造成子宮內膜萎縮，從而達到治療子宮內膜異位癥的效果。但是最新研究表明，經過GnRHa治療后的內異癥女性，其子宮內微生物定植和并發子宮內膜炎的可能性增大［15］。（2）地諾孕素：作為第四代治療內異癥的孕激素，地諾孕素（Dienogest）是一種混合孕激素，同時具有天然和合成孕激素的藥理學優點。地諾孕素有較高的孕激素活性，其口服半有效劑量為0.11mg/kg，僅結合于孕激素受體，故無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用也較弱。Saito等研究提示地諾孕素還可能用于治療子宮內膜腫瘤［16］。（3）巴多昔芬聯合口服雌激素（BZA/CE）：內異癥會對子宮招募骨髓干細胞的過程造成破壞，而BZA/CE不僅能治療子宮內膜異位癥的病灶，還能增加子宮內膜中干細胞的植入［17］。（4）抗炎和抗血管生成劑：內異癥的形成需要經歷粘附、侵襲和血管形成這三步。因此，抗炎和抗血管生成劑可作為新的非激素治療子宮內膜異位癥的方法［18］。（5）蛋白酶抑制劑：半胱氨酸蛋白酶是一組強大的細胞外間質蛋白酶。Porter等［19］用免疫功能正常的小鼠作為模型，發現內異癥病灶中間質蛋白酶的活性是正常的腹膜壁和在位內膜的5倍多，而注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑E-64后，病灶數目明顯減少。人類子宮內膜異位癥病灶也表現出比相鄰腹膜更高的間質蛋白酶活性。因此，可以推斷，間質蛋白酶能促進子宮內膜組織浸潤和內異癥病灶的發生，而蛋白酶抑制劑也將成為非激素治療內異癥的新方法。（6）海利升A：海利升A（Helixor A）是從冷杉槲寄生新鮮的帶葉莖枝和果實部分提取的［20］。NK細胞是子宮內膜異位癥發病機制中的主要免疫細胞，研究發現子宮內膜異位癥的發生與NK細胞殺傷活性缺陷有關。海利升能通過直接誘導CD107a的表達來影響NK細胞的細胞毒作用，還可與激素藥物聯合應用于內異癥的治療［21］。（7）Tocilizumab：IL-6（白細胞介素-6）已被證明與子宮內膜異位癥的發生相關［22］。Taskin等［23］以Wistar雌性大鼠為模型的實驗研究表明Tocilizumab（IL-6受體單克隆抗體注射劑）對大鼠子宮內膜異位癥植入物有消退作用，提示其作為治療內異癥藥物的可能性。（8）潛在靶點：Takashi等［24］的研究提示，凋亡抑制蛋白（IAP）可能是子宮內膜異位癥的有效治療靶點。此外調節性T細胞［25］、色素上皮衍生因子（PEDF）［26］、Src［27］均可作為內異癥治療的新靶點。Sachiko M等［28］最新研究表明AKT（絲氨酸/蘇氨酸激酶）信號通路和ERK（細胞外信號調節通路激酶）信號通路間的合作可能促進在體外纖維化微環境中的異位子宮內膜間質細胞增殖，增加其存活率，且支持深部子宮內膜異位病灶的生長。因此，AKT和ERK信號通路也可作為治療內異癥的新靶點。（9）中藥治療：中醫藥在治療內異癥方面也發揮著重大的作用。活血化瘀中藥治療子宮內膜異位癥的總有效率達92.11%，明顯高于服用米非司酮治療的73.68%，且差異有統計學意義［29］。消癥散瘀方主要成分為莪術、丹參、赤芍、牡丹、劉寄奴，研究表明消癥散瘀方能通過抑制 MAPK 信號傳導通路中 C-SRC、EFR、ERK蛋白的表達，從而降低異位細胞種植、侵襲的能力；還能降低血清OPN水平，改善血液流變、提高機體免疫功能、促進局部粘連松解、抑制異常組織增生、緩解疼痛，從而達到治療內異癥的目的［30-31］。

2.2 手術治療 手術治療包括腹腔鏡手術、開腹手術和保守手術等，其中腹腔鏡手術已成為治療內異癥的“黃金標準”。Araujo等［32］在2007～2012年對45例經過腹腔鏡手術的內異癥患者進行術后隨訪，得出腹腔鏡治療內異癥長期預后良好的結論。腹腔鏡檢查伴隨腹腔鏡手術進行，而窄帶成像技術（NBI）［33］作為腹腔鏡下診斷內異癥的一項輔助技術是將紅、綠、藍三色光譜中的寬帶光譜進行過濾，留下415mm及540mm波長的藍、綠窄帶光波，血紅蛋白對藍綠光吸收較強，內異癥病灶的增生血管中血紅蛋白含量較高，因而能夠通過提高組織內血管的對比度和清晰度，提高腹腔鏡對內異癥的檢出率，從而提高預后效果。此外，Nezhat等［34］指出，與使用單一腹腔鏡手術治療比較，VATS和傳統腹腔鏡結合治療內異癥的效果更好。

［1］李雷, 冷金花. 子宮內膜異位癥及其治療對女性生育影響的研究進展. 中國實用婦科與產科雜志, 2013,29(5)：393-396.

［2］Linda C Giudice. Clinical Practice：Endometriosis. N Engl J Med, 2010, 362(25)：2389-2398.

［3］Katja V, Martina RP, Jerzy A, et al. Altered levels of acylcarnitines, phosphatidylcholines, and sphingomyelins in peritoneal fluid from ovarian endometriosis patients. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2016, 159：60-69.

［4］Xiaoyan Xin, Zhishan Jin, Huajian Gu, et al. Association between glutathione S-transferase M1/T1 gene polymorphisms and susceptibility to endometriosis：A systematic review and metaanalysis. Experimental and therapeutic medicine, 2016, 11：1633-1646.

［5］Schliep KC, Mumford SL, Peterson CM, et al. Pain typology and incident endometriosis. Human reproduction, 2015, 30(10)：2427-2438.

［6］AA De Graaff, TM D'Hooghe, GAJ Dunselman, et al. The significant effect of endometriosis on physical, mental and social wellbeing：results from an international cross-sectional survey. Human Reproduction, 2013, 28(10)：2677-2685.

［7］CCM Buis, FE van Leeuwen, TM Mooij, et al. Increased risk for ovarian cancer and borderline ovarian tumours in subfertile women with endometriosis. Human Reproduction, 2013, 28(12)：3358-3369.

［8］S Guerriero, s ajossa, j a minguez, et al. Accuracy of transvaginal ultrasound for diagnosis of deep endometriosis in uterosacral ligaments, rectovaginal septum, vagina and bladder： systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015, 46：534-545.

［9］梁文華.深部浸潤型及腹壁子宮內膜異位癥的磁共振表現.北京：中國醫學科學院, 2013.

［10］姜靜霞.子宮內膜異位癥患者藥物保守治療前后血清C反應蛋白水平比較研究. 實用臨床醫藥雜志,2012, 16(23)：166-167.

［11］倪娟, 張雯, 田德明. 子宮內膜異位癥與血管內皮功能損傷的相關性研究. 中華全科醫學, 2012, 10(10)：1534-1536.

［12］Thibault Thubert, Pietro Santulli, Louis Marcellin, et al. Measurement of hs-CRP is irrelevant to diagnose and stage endometriosis： prospective study of 834 patients. American Journal of obstetrics&Gynecology, 2014.

［13］Liu E, Nisenblat V, Farquhar C, et al. Urinary biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane database of systematic reviews, 2015, 12.

［14］Meola J, Hidalgo GD, Silva JCRE, et al. Caldesmon： New Insights for Diagnosing Endometriosis. Biology of reproduction, 2013, 88(5).

［15］Khaleque NK, Akira F, Michio K, et al. Intra-uterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis. Human Reproduction, 2014, 29(11)：2446-2456.

［16］Saito F, Tashiro H, Yamaguchi M, et al. Development of a mouse model for testing therapeutic agents： the anticancer effect of dienogest on endometrial neoplasms. Gynecological endocrinology, 2016, 32(5)： 403-407.

［17］Sakr S, Naqvi H, Komm B, et al. Endometriosis Impairs Bone Marrow-Derived Stem Cell Recruitment to the Uterus Whereas Bazedoxifene Treatment Leads to Endometriosis Regression and Improved Uterine Stem Cell Engraftment. Endocrinology, 155(4)：1489-1497.

［18］Vanhie A, Tomassetti C, Peeraer K, et al. Challenges in the development of novel therapeutic strategies for treatment of endometriosis. Expert opinion on therapeutic targets, 2016, 20(5)：593-600.

［19］Porter KM, Wieser FA, Wilder CL, et al. Cathepsin Protease Inhibition Reduces Endometriosis Lesion Establishment. reproductive sciences, 2016, 23(5)：623-629.

［20］孫長崗, 劉瑞娟, 孟肖路. 海利升注射液聯合化療治療中晚期NSCLC療效觀察. 當代醫學, 2010, 16(6)：138-139.

［21］Jeung IC, Chung YJ, Chae B, et al. Effect of Helixor A on Natural Killer Cell Activity in Endometriosis. International journal of medical sciences, 12(1)：42-47.

［22］Li XD, Yang J, Yin T, et al. Association of IL-6 Level in Peritoneal Fluid with Endometrial Receptivity in Women with Endometriosis. 武漢大學學報(醫學版), 2009, 30(2)：256-259.

［23］Taskin MI, Gungor AC, Adali E, et al. A Humanized Anti-Interleukin 6 Receptor Monoclonal Antibody, Tocilizumab, for the Treatment of Endometriosis in a Rat Model. REPRODUCTIVE SCIENCES, 2016, 23(5)： 662-669.

［24］Takashi U, Fuminori T, Kazuomi N, et al. Inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) may be effective therapeutic targets for treating endometriosis. Human Reproduction, 2015, 30(1)：149-158.

［25］Joanna OT, Katarzyna B, Rados?aw BM, et al. CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatory T cells in peripheral blood and peritoneal fluid of patients with endometriosis. Human Reproduction, 2012, 10(1)：1-6.

［26］Dana C, Noa H, Ido BA, et al. A physiological approach for treating endometriosis by recombinant pigment epitheliumderived factor (PEDF). Human Reproduction, 2013,28(6)：1626-1634.

［27］Kate L, Nathan L, Hugo AMT, et al. Src as a novel therapeutic target for endometriosis. Gynecologic Oncology, 2014, 135：100-107.

［28］Sachiko M, Claude D. Co-operation between the AKT and ERK signaling pathways may support growth of deep endometriosis in a fibrotic microenvironmentin vitro. Human Reproduction, 2015, 10(1)：1-11.

［29］余姬文, 趙蕾, 李瑞蘭, 等. 活血化瘀中藥治療子宮內膜異位癥的臨床觀察. 中國中醫藥科技, 2010, 17(4)：344-345.

［30］趙蕾, 尹航, 祝秀芝, 等. 消癥散瘀方對內異癥大鼠MAPK信號通路表達的影響. 健康 研究, 2014, 34(4)：380-382.

［31］趙蕾, 尹航, 祝秀芝, 等. 消癥散瘀方對子宮內膜異位癥模型大鼠 OPN 表達的影響. 中華中醫藥學刊, 2013, 31(5)：1090-1092.

［32］Araujo RSD, Ribeiro HSAA, Sekula VG, et al. Long-Term Outcomes on Quality of Life in Women Submitted to Laparoscopic Treatment for Bowel Endometriosis. Journal of minimally invasive gynecology, 2014, 21(4)：682-688.

［33］Pastorfide G, Fong YF. Use of narrowband imaging for the detection of endometriosis. Journal of minimally invasive gynecology, 2015, 22(4)：535.

［34］Nezhat C, Main J, Paka C,et al. Multidisciplinary Treatment for Thoracic and Abdominopelvic Endometriosis. Journal of the Society of laparoendoscopic surgeons, 2014, 18(3).

310053 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院

*通信作者