抗腫瘤血管生成，腫瘤免疫治療與腫瘤微環境的研究進展*

羅 鋒，王 力

（四川大學華西醫院肺癌中心，腫瘤中心，生物治療國家重點實驗室，成都610041）

·專家述評·

抗腫瘤血管生成，腫瘤免疫治療與腫瘤微環境的研究進展*

羅 鋒，王 力

（四川大學華西醫院肺癌中心，腫瘤中心，生物治療國家重點實驗室，成都610041）

抗腫瘤血管生成已是臨床上腫瘤治療的常用方法。但是，在此治療過程中，腫瘤也會逐漸對抗血管生成藥物產生耐藥，這可能與腫瘤微環境的改變有關。怎樣進一步改善抗腫瘤血管生成治療療效是目前的熱點問題。最近有研究認為將其與腫瘤免疫治療相聯合可能是一種相互增益的治療策略。本文就抗腫瘤血管生成治療及其耐藥、腫瘤微環境與腫瘤免疫治療的關系，抗腫瘤血管治療聯合腫瘤免疫治療的最新進展，進行綜述。以期為今后探索腫瘤治療新靶點、尋找腫瘤治療新模式提供思路及參考依據，從而最終造福于廣大癌癥患者。

抗腫瘤血管生成；腫瘤免疫治療；腫瘤微環境

1 抗腫瘤血管生成治療現狀

自1971年Folkman首次提出“新生血管對腫瘤生長至關重要”的概念以來，抗腫瘤血管生成治療就成為除手術、放化療以外的有效治療腫瘤的方法之一，給腫瘤患者帶來了希望。從2004年開始，陸續已有10類抗血管生成抑制劑被批準應用于各種惡性腫瘤治療。在一項對Ⅱ/Ⅲ期臨床隨機試驗的薈萃分析中［1］，結果顯示對于未經治療的晚期非小細胞肺癌患者，較之單用化療，貝伐單抗聯合鉑類為基礎的化療顯著延長了患者的生存期（風險比HR＝0.90，95%可信區間：0.81～0.99，P＝20）。在一項Ⅲ期臨床試驗（LUME-Lung1）中［2］，多西他賽聯合Nintedanib可以使一線化療后進展的患者獲益。在其依次納入的隊列中，第一個隊列，入組患者是一線治療后，9個月內出現進展的肺腺癌患者，多西他賽聯合Nintedanib使中位OS明顯改善（10.9個月vs7.9個月；HR＝0.75，95%CI：0.60～0.92，P＝0.0073）。第二個隊列，所有肺腺癌患者也得到生存獲益（中位OS多西他賽聯合Nintedanib組vs對照組為12.6個月vs 10.3個月；HR＝0.83，CI：0.70～0.99，P＝0.0359）。最近，REVELⅢ期臨床試驗［3］，比較了多西他賽聯合Ramucirumab與多西他賽聯合安慰劑對經含鉑雙藥化療后進展的晚期NSCLC患者的治療效果。結果發現，多西他賽+ Ramuciruma組的中位生存時間是10.5個月，而多西他賽+安慰劑組的中位生存時間9.1個月（HR＝0.86，95%CI：0.75～0.98，P＝0.023）。據此，多西他賽聯合Ramucirumab被EMA和FDA批準用于治療轉移性非小細胞肺癌。然而，總體來說，抗腫瘤血管生成治療療效有限，生存獲益幾周到數月不等。而且，也有研究顯示［4］，部分癌癥患者甚至在治療過程中就出現了腫瘤進展。例如，Kindler等［5］入組602例晚期胰腺癌患者進行吉西他濱與吉西他濱聯合bevacizumab研究，結果顯示聯合bevacizumab并沒有改善患者總生存期；同樣的，在膠質瘤患者中，部分患者在使用bevacizumab后出現了腫瘤的復發［6］。還有基礎研究發現［7］，在黑色素瘤或乳腺癌荷瘤小鼠模型中，經抗血管生成藥物sunitinib處理后荷瘤小鼠體內轉移灶數目增多，小鼠生存期縮短。上述不可避免的抗腫瘤血管生成耐藥現象，一直困擾著臨床醫師及基礎科研工作者，有學者認為這可能與抗腫瘤血管生成治療后促使的腫瘤微環境相應改變、腫瘤干細胞形成及腫瘤免疫抑制狀態密切相關。

2 腫瘤微環境、腫瘤干細胞與腫瘤免疫抑制

腫瘤微環境是指由腫瘤局部浸潤的免疫細胞、間質細胞、細胞外基質及活性介質等與腫瘤細胞及腫瘤干細胞共同構成的局部內環境。腫瘤組織內大部分區域處于缺氧狀態，而長時間持續使用抗腫瘤血管生成藥物會加重腫瘤組織缺氧，這已被包括我們在內的研究者證實［8－9］，如缺氧誘發因子1a（HIF-1a）的上調及乏氧熒光探針在腫瘤組織內的特異性標記。腫瘤微環境缺氧加重可引起腫瘤細胞的去分化（即腫瘤細胞干性表型的增強）及免疫抑制，促使腫瘤逃逸抗腫瘤血管生成治療的作用。

腫瘤干細胞是一小部分存在于腫瘤組織或細胞株中的具有產生腫瘤并維持腫瘤生長和異質性能力的細胞群，這類細胞群已被證實存在于大部分腫瘤中，包括我們實驗室［10－12］鑒定并富集的肺癌干細胞、乳腺癌干細胞、宮頸癌干細胞及膠質瘤干細胞等。實際上，腫瘤干細胞與腫瘤細胞是處于不斷分化及去分化的平衡過程中，腫瘤細胞可通過自身改變去分化為腫瘤干細胞，表現為對放化療的抵抗，增強的遷移及侵襲能力以及自我更新能力等；而腫瘤干細胞則可向腫瘤細胞分化，從而維持腫瘤的生長。有研究報道［13－14］，缺氧誘導的HIF-1a上調，可通過激活腫瘤細胞自身干性信號通路介導腫瘤細胞的去分化從而獲得干性表型；這是抗腫瘤血管生成治療耐藥，促進腫瘤生長的原因之一。

眾所周知，機體的免疫監視系統在識別、殺傷并清除體內突變細胞（腫瘤細胞）中發揮著重要作用，如果機體正常的免疫系統受到抑制，免疫監視功能減弱，腫瘤就會發生。在腫瘤微環境內，常常呈現免疫抑制的狀態，包括Treg、TAMs及MDSCs細胞等免疫抑制細胞的大量募集，以及腫瘤微環境內腫瘤細胞等釋放的大量免疫抑制因子如IL-10、TGF-β等聚集；CD8+T細胞分泌穿孔素及顆粒酶缺乏；NK細胞的細胞毒性作用降低甚至失活等［15－17］。研究發現對抗腫瘤血管生成治療反應不佳的患者，常常伴隨著腫瘤微環境中免疫抑制細胞的增多，提示腫瘤微環境中免疫抑制狀態不利于抗血管生成治療的預后［18－19］。

3 免疫治療在腫瘤干細胞及免疫抑制中的作用

腫瘤的免疫治療近年來獲得了令人振奮的進展，迎來了腫瘤治療的新時代。免疫治療包括免疫細胞治療和藥物治療兩類，前者通過體外擴增免疫細胞［包括諸如αβT細胞、σγT細胞及腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltration lymphocyte，TIL））后回輸入腫瘤患者體內，用這些具有抗腫瘤細胞活性的淋巴細胞去殺傷或殺滅腫瘤細胞，以達到抗腫瘤的目的。后者為一類免疫制劑如干擾素、白介素、PD-1等，通過刺激人體自身免疫系統來抵抗腫瘤。相關研究顯示，免疫治療在對抗腫瘤干細胞及免疫抑制狀態過程中，發揮重要角色，這提示我們免疫治療或許可為治療抗腫瘤血管生成耐藥提供新的策略。

3.1 免疫治療應對腫瘤干細胞

NK細胞是固有免疫的主要效應細胞之一，在清除轉化細胞的過程中發揮著關鍵角色。在未激活狀態下，NK細胞的細胞毒性很低，有研究表明［20］，在Nectin-2激活的情況下，NK細胞具有殺傷膠質瘤干細胞的作用。目前，已有在體外激活NK細胞后直接輸注的過繼性免疫細胞療法［21］。此外，T細胞受腫瘤相關抗原的刺激而產生細胞毒性效應，具有靶向殺傷ABCB5+MART-1腫瘤干細胞的能力，在此基礎上通過體外致敏后輸注，稱為抗原提呈細胞致敏的T細胞免疫療法［22］。同樣的，有研究表明［23］，zoledronic acid的非肽磷酸化合物可以致敏結腸癌干細胞，從而促使σγT細胞對其殺傷能力增強。

3.2 免疫治療應對腫瘤微環境免疫抑制

有研究發現［24－25］，在荷瘤小鼠模型中，IL-12或IFN-α依賴的MDSCs分化可由TLR7和TLR8的激動劑R848及TLR9激動劑CpG等完成，從而促進腫瘤組織內T細胞的抗腫瘤免疫效應的產生，抑制MDSCs介導的腫瘤逃逸。此外，也有文獻報道［26］，通過促進嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）表達分泌IL-2及IL-17等細胞因子可減弱腫瘤微環境內免疫抑制的狀態，從而增強CAR-T的抗腫瘤效應。同樣的，有研究表明［27］，RIG-1作為RLR家族成員之一，腫瘤細胞對RIG-1介導的細胞程序性死亡敏感，在黑色素瘤和肺癌的小鼠動物模型中，激活RIG-1及運用siRNA技術可以抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，提示我們，針對RIG-1選擇性的RNA激動劑，可能會成為治療腫瘤的重要策略之一。

PD-1通路是一種T細胞抑制性通路。T細胞膜上的PD-1受體與腫瘤細胞上的PD-L1配體結合可激活PD-1通路。腫瘤細胞可以通過上調PD-L1的表達，從而阻止T細胞介導的抗腫瘤免疫。因此，拮抗PD-1/PD-L1的抗體可以通過恢復抗瘤T細胞的功能，改善免疫抑制，達到殺傷腫瘤細胞的目的。目前，靶向PD-L1的單克隆抗體在抗腫瘤治療上呈現出很好的前景。Nivolumab和Pembrolizumab被EMA和FDA批準用于在接受鉑類為基礎的化療過程中或之后，出現轉移或進展的非小細胞肺癌患者。Nivolumab被證明相較于多西他賽更能夠降低接受過治療的患者的死亡的風險［28］。臨床試驗Checkmate 017評估了Nivolumab對肺鱗癌的治療效果：Nivolumab組的中位OS是9.2個月，而多西他賽組是6個月。Nivolumab組的PFS較之多西他賽組也更長（3.5個月vs 2.8個月）。臨床試驗Checkmate 057評估了Nivolumab對非鱗非小細胞肺癌的治療效果：Nivolumab組的中位OS為12.2個月，多西他賽組為9.4個月（HR＝0.62，95%CI：0.47～0.81，P＜0.001）。在上述兩個試驗中，Nivolumab組發生3級及以上治療相關不良反應的比率低于多西他賽組（Checkmate 017，7%vs 55%；Checkmate 057，10%vs 54%）。Pembrolizumab是被FDA和EMA批準的另一種人源化抗PD-1單克隆抗體，用于治療表達PD-L1的轉移性、或接受鉑類藥物化療后疾病進展的非小細胞肺癌患者。在一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗（keynote-010）［29］中，既往接受過治療的PD-L1表達≥1%（免疫組化法）的非小細胞肺癌患者被隨機分為接受Pembrolizumab 2mg/kg，Pembrolizumab 10mg/kg或多西他賽75mg/m23組。OS在Pembrolizumab 2mg/kg組是10.4個月，在Pembrolizumab 10mg/kg組OS為12.7個月，明顯長于多西他賽的8.5個月。但只有腫瘤表達PD-L1的比例超過50%的患者，才在Pembrolizumab的治療中得到PFS獲益。3～5級治療相關的不良事件發生率在Pembrolizumab組也低于多西他賽組（分別是Pembrolizumab 2mg/kg組13%，Pembrolizumab 10mg/kg組16%和多西他賽組35%）。另外Atezolizumab在臨床實驗中對進展期非小細胞肺癌效果顯著，被FDA授予突破性療法認定；其Ⅱ期臨床試驗POPLAR trial的結果顯示［30］，Atezolizumab也能使在鉑類化療后進展的非小細胞肺癌患者獲益。在試驗人群中，Atezolizumab組的OS是12.6個月，而多西他賽組9.7個月；Atezolizumab延長OS的效果與PDL1的表達呈正相關，患者對Atezolizumab耐受性好，3～4級副作用的發生率在Atezolizumab組為11%，而在多西他賽組為39%。

4 免疫治療聯合抗腫瘤血管生成治療

以上研究顯示，免疫治療能應對腫瘤干細胞生成，改善腫瘤免疫抑制，所以抗腫瘤血管生成治療聯合免疫治療有可能取得協同的抗瘤效果。而且有研究發現［31］，某些靶向VEGF及其受體的抗腫瘤血管生成藥物也能夠刺激腫瘤免疫，因為VEGF不僅僅能夠促進血管的生成，在腫瘤微環境中也作為一個重要的介質，參與腫瘤微環境的免疫抑制，促使腫瘤細胞逃避免疫監視。VEGF信號通過多種機制減弱抗腫瘤效果，這種信號分成兩種作用方式：第一，VEGF通過抑制淋巴細胞對活化的內皮細胞的粘附，影響淋巴細胞通過內皮細胞到達腫瘤部位。通過有關內皮細胞細胞內黏附分子1（ICAM-1）缺陷和血管細胞黏附分子1（VCAM-1）聚集在血管內皮細胞表面，因此阻止了T細胞浸潤到腫瘤內［32］。通過影響Fas配體阻止了T細胞動員和向腫瘤內浸潤［33］。第二，VEGF還通過對Tregs、MDSCs等抑制性的免疫細胞亞型的誘導和增殖，抑制DC細胞的成熟以及抑制從造血祖細胞來源的T細胞的發育等多種機制對免疫調節細胞功能產生系統作用［34－38］。所以靶向VEGF及其受體，可以起到刺激免疫反應、增加免疫治療效果的作用。研究發現［39－40］，多靶點抗血管生成TKI，在晚期荷瘤鼠中降低了腫瘤浸潤的T淋巴細胞的PD-1表達，明顯增加了腫瘤中CD8+和CD4+T細胞浸潤；降低了Tregs、MDSCs數量及其免疫抑制功能［41］。同樣地，研究發現在腎細胞癌患者中，蘇尼替尼也降低了Tregs、MDSCs聚集［34，40，42］。此外，卡巴替尼（抑制其他靶點中的VEGFR2的TKI），單藥或聯合MVA/rFCEA/TRICOM（一種具有免疫刺激作用的疫苗）治療，能夠在降低Tregs、MDSCs數量同時明顯增加CD4+、CD8+T細胞浸潤［42］。

聯合抗腫瘤血管生成藥物和免疫治療增加治療效果也在幾個腫瘤類型的臨床前證據獲得了支持。在兩個B16F10和CT26結腸癌體內腫瘤模型中，通過表達一種能夠與VEGF結合并能夠阻斷VEGF功能的嵌合性抗體；結果發現，當聯合腫瘤細胞分泌的GM-CSF免疫治療時，動物的存活率明顯增加［43］。相似的，在荷瘤小鼠體內，共同給予卡巴替尼和MVA/rF-CEA/TRICOM與單獨給予MVA/rF-CEA/TRICOM的對照組比較，明顯降低了MC38-CEA腫瘤細胞的生長［42］。還有研究發現［44］，在3個不同的NSCLC動物模型中，免疫治療（通過CIK輸注的過繼免疫治療）和使用重組的人內皮抑素抑制血管生成明顯抑制了腫瘤的生長，但是單藥均沒有明顯作用。在結腸癌荷瘤小鼠模型中，同時抑制PD-1和VEGFR2單克隆抗體較單藥也明顯抑制了腫瘤生長［45］。

目前，抗腫瘤血管生成治療聯合腫瘤免疫治療，多個臨床試驗正在一系列腫瘤中展開。NCT01454102研究［46］是評價一線含鉑化療沒有進展的NSCLC患者轉換為Nivolumab單藥或聯合貝伐單抗維持治療的療效及安全性。Nivolumab聯合貝伐單抗組納入的均為非鱗癌患者，而Nivolumab單藥組納入了鱗癌和非鱗癌患者。目前兩組均未達到中位OS。但是，聯合組中位PFS為37.1周，而Nivolumab單藥組中鱗癌中位PFS為16周、非鱗癌中位PFS為21周。并且聯合組顯示了可耐受的安全性，3級及以上的TRAEs的發生率低。

NCT02443324臨床實驗［47］正在評價Ramucirumab聯合Pembrolizumab在既往全身治療進展的晚期NSCLC、胃癌/胃食管結合部腺癌或尿路上皮癌患者中的效果。來自研究的劑量限制性毒性的初步結果顯示沒有非預期的安全問題。在NSCLC患者中，沒有報道劑量限制性毒性，在胃癌/胃食管結合部腺癌患者中報道1例劑量限制性毒性。NCT01633970研究［48］，是評價貝伐單抗聯合PD-L1抑制劑Atezolizumab在轉移性結直腸癌治療抗拒的患者或聯合轉移性結直腸癌標準化療方案FOLFOX在既往沒有使用奧沙利鉑的患者中的安全性和療效。初步結果顯示，在Atezolizumab加貝伐單抗聯合FOLFOX治療既往未使用奧沙利鉑的患者中，1個及以上可評估病灶的患者治療的客觀反應率為36%，而在一線治療患者中為44%。Atezolizumab加貝伐單抗治療患者中，7%的3級及以上的不良反應考慮與Atezolizumab有關。兩種聯合均有很好的耐受性，沒有出現非預期的不良反應。

此外，貝伐單抗聯合CTLA-4檢測點抑制劑Ipilimumab在晚期黑色素瘤的Ⅰ期試驗中已經報道了有希望的結果［49］：Ipilimumab聯合貝伐單抗在轉移性黑色素瘤患者中，獲得19.6%的客觀反應率，中位OS 25.1個月，幾乎是以往Ipilimumab單藥治療獲得的生存時間的兩倍。另外，Nintedanib分別聯合Nivolumab和Pembrolizumab試驗正在進行中。我們迫切等待這些試驗及正在進行的其他腫瘤類型的臨床試驗結果。

我們必須清醒地認識到，盡管抗腫瘤血管生成治療聯合腫瘤免疫治療目前取得了重大進展，但是這種聯合仍然充滿挑戰：將來需要闡明的關鍵之一，就是怎樣證明哪些患者會從這種新的聯合治療獲得最大益處，怎樣通過必要的生物標記物來幫助選擇這部分患者。而且，除了患者選擇的挑戰以外，需要去確定每種聯合治療的合適的治療順序和時機，此外，每種藥物的劑量也非常重要，因為已經顯示聯合免疫治療時［50］，高劑量抗血管治療藥物具有更差的免疫刺激效果。

5 展 望

近年來，抗腫瘤血管生成治療和腫瘤免疫治療取得了巨大的成果，已成為臨床上常規的腫瘤治療方法。腫瘤免疫治療聯合抗腫瘤血管生成治療新方法亦正在顯現出令人振奮的前景。然而，抗腫瘤血管生成耐藥，抗腫瘤血管生成誘導的腫瘤微環境改變極其復雜，涉及微環境內多種細胞的參與，眾多信號通路的交錯，機理亟待闡明。抗腫瘤血管生成聯合免疫治療之研究日新月異，但是，如何選擇最佳時間順序、劑量療程以及獲益人群，諸多問題都是今后面臨的重要挑戰。

［1］ Soria JC，Mauguen A，Reck M，et al.Systematic review and meta-analysis of randomised，phase Ⅱ/Ⅲ trials adding bevacizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer［J］.Ann Oncol，2013，24（1）：20－30.

［2］ Reck M，Kaiser R，Mellemgaard A，et al.Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer（LUME-Lung 1）：a phase 3，double-blind，randomised controlled trial［J］.Lancent Oncol，2014，15（2）：143－155.

［3］ Garon EB，Ciuleanu TE，Arrieta O，et al.Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy（REVEL）：a multicenter，double-blind，randomised phase 3 trial［J］.Lancet，2014，384（9944）：665－673.

［4］ Paez-Ribes M，Allen E，Hudock J，et al.Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis［J］.Cancer cell，2009，15（3）：220－231.

［5］ Kindler HL，Niedzwiecki D，Hollis D，et al.Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer.PhaseⅢtrial of the Cancer and Leukemia Group B（GALGB 80303）［J］.J Clin Oncol，2010，28（22）：3617－3622.

［6］ Keunen O，Johansson M，Oudin A，et al.Anti-VEGF treatment reduces blood supply and increases tumor cell invasion in glioblastoma［J］.Proc Natl Acad Sci，2011，108（9）：3749－3754.

［7］ Ebos JM，Lee CR，Cruz-Munoz W，et al.Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis［J］.Cancer Cell，2009，15（3）：232－239.

［8］ Zhang H，Wang Z，Peng Q，et al.Tumor refractoriness to endostatin anti-angiogenesis is associated with the recruitment of CD11b+Gr-1+myeloid cells and inflammatory cytokines［J］.Tumori，2013，99（6）：723－733.

［9］ Wang Z，Li Z，Wang Y，et al.Versican silencing improves the antitumor efficacy of endostatin by alleviating its induced inflammatory and immunosuppressive changes in the tumor microenvironment［J］.Oncol Rep，2015，33（6）：2981－2991.

［10］Wang L，Wang J，Li Z，et al.Silencing stem cell factor attenuates stemness and inhibits migration of cancer stem cells derived from Lewis lung carcinoma cells［J］.Tumour Biol，2016，37（6）：7213－7227.

［11］Wang L，Guo H，Lin C，et al.Enrichment and characterization of cancer stem-like cells from a cervical cancer cell line［J］.Mol Med Rep，2014，9（6）：2117－2123.

［12］Lin C，Wang L，Wang H，et al.Tanshinone ⅡA inhibits breast cancer stem cells growth in vitro and in vivo through attenuation of IL-6/STAT3/NF-kB signaling pathways［J］.J Cell Biochem，2013，114（9）：2061－2070.

［13］Cao L，Fan X，Jing W，et al.Osteopontin promotes a cancer stem cell-like phenotype in hepatocellular carcinoma cells via an integrin-NF-kB-HIF-1a pathway［J］.Oncotarget，2015，6（9）：6627－6640.

［14］Santoyo-Ramos P，Likhatcheva M，Garcia-Zepeda EA，et al.Hypoxia-inducible factors modulate the stemness and malignancy of colon cancer cells by playing opposite roles in canonical Wnt signaling［J］.PLoS One，2014，9（11）：e112580.

［15］Noguera TI，Daly C，Papadopoulos NJ，et al.Blockade of DII4 inhibits tumor growth by promoting non-productive angiogenesis［J］.Nature，2006，444（7，22）：1032－1037.

［16］Welford AF，Biziato D，Coffelt SB，et al.TIE2-expressing macrophages limit the therapeutic efficacy of the vascular-disrupting agent combretastatin A4 phosphate in mice［J］.J Clin Invest，2011，121（5）：1969－1973.

［17］Huang J，Soffer SZ，Kim ES，et al.Vascular remodeling marks tumors that recur during chronic suppression of angiogenesis［J］.Mol Cancer Res，2004，2（1）：36－42.

［18］ShoJaei F，Wu X，Malik AK，et al.Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD11b+Gr1+myeloid cells［J］.Nat Biotechnol，2007，25（8）：911－920.

［19］Lu-Emerson C，Snuderl M，Kirkpatrick ND，et al.Increase in tumor-associated macrophages after antiangiogenic therapy is associated with poor survival among patients with recurrent glioblastoma［J］.Neuro Oncol，2013，15（8）：1079－1087.

［20］Pietra C，Manzini C，Vitale M，et al.Natural killer cells kill human melanoma cells with characteristics of cancer stem cells［J］.Int Immunol，2009，21（7）；793－801.

［21］Castriconi R，Daga A，Dondero A，et al.NK cells recognize and kill human glioblastoma cells with stem cell-like properties［J］.J Immunol，2009，182（6）：3530－3539.

［22］Rosenberg SA，Restifo NP，Yang JC，et al.Adoptive cell transfer：A clinical path to effective cancer immunotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2008，8（4）：299－308.

［23］Todaro M，D Asaro M，Caccamo N，et al.Efficient killing of human colon cancer stem cells by gammadelta T lymphocytes［J］.J Immunol，2009，182（11）：7287－7296.

［24］De Santo C，Salio M，Masri SH，et al.Invariant NKT cells reduce the immunosuppressive activity of influenza A virus-induced myeloid-derived suppressor cells in mice and humans［J］.JClin Invest，2008，118（12）：4036－4048.

［25］Zoglmeier C，Bauer H，Norenberg D，et al.CpG blocks immunosuppression by myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice［J］.Clin Cancer Res，2011，17（7）：1765－1775.

［26］Henderson MA，Yong CS，Duong CP，et al.Chimeric antigen receptor-redirected T cells display multifunctional capacity and enhanced tumor-specific cytokine secretion upon secondary ligation of chimeric receptor［J］.Immunotherapy，2013，5（6）：577－590.

［27］Poeck H，Besch R，Maihoefer C，et al.5’-Triphosphate-siRNA：turning gene silencing and Rig-1 activation against melanoma［J］.Nat Med，2008，14（11）：1256－1263.

［28］Borghaei H，Pazares L，Horn L，et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer［J］.New Engl JMed，2015，373（17）：1627－1639.

［29］Herbst RS，Baas P，Kim DW，et al.Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated，PD-L1-positive，advanced non small-cell lung cancer（KEYNOTE-010）：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2015，387（10027）：1540-1550.

［30］Fehrenbacher L，Spira A，Ballinger M，et al.Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer（POPLAR）：a multicentre，open-label，phase 2 randomised controlled trial［J］.Lancet，2016，387（10030）：1837-1846.

［31］Ohm JE，Carbone DP.VEGF as a mediator of tumor-associated immunodeficiency［J］.Immunol Res，2001，23（2）：263－272.

［32］Bouzin C，Brouet A，De VJ，et al.Effects of vascular endothelial growth factor on the lymphocyte-endothelium interactions：identification of caveolin－1 and nitric oxide as control points of endothelial cell anergy［J］.J Immunol，2007，178（3）：1505－1511.

［33］Motz GT，Santoro SP，Wang LP，et al.Tumor endothelium FasL establishes a selective immune barrier promoting tolerance in tumors［J］.Nat Med，2014，20（6）：607－615.

［34］Finke JH，Rini B，Ireland J，et al.Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients［J］.Clin Cancer Res，2008，14（20）：6674－6682.

［35］Gabrilovich D，Ishida T，Oyama T，et al.Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo［J］.Blood，1998，92（11）：4150－4166.

［36］Gabrilovich DI，Chen HL，Girgis KR，et al.Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells［J］.NatMed，1996，2（10）：1096－1103.

［37］Ohm JE，Gabrilovich DI，Sempowski GD，et al.VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression［J］.Blood，2003，101（12）：4878－4886.

［38］Gabrilovich DI，Chen HL，Girgis KR，et al.Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells［J］.NatMed，1996，2（10）：1096－1103.

［39］Ko JS，Zea AH，Rini BI，et al.Sunitinib mediates reversal of myeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients［J］.Clin Cancer Res，2009，15（6）：2148－2157.

［40］Voron T，Colussi O，Marcheteau E，et al.VEGF-A modulates expression of inhibitory checkpoints on CD8+T cells in tumors［J］.JExp Eed，2015，212（2）：139－148.

［41］Terme M，Pernot S，Marcheteau E，et al.VEGFA-VEGFR pathway blockade inhibits tumor-induced regulatory T-cell proliferation in colorectal cancer［J］.Cancer Res，2012，73（2）：539－549.

［42］Kwilas AR，Ardiani A，Donahue RN，et al.Dual effects of a targeted small-molecule inhibitor（cabozantinib）on immune-mediated killing of tumor cells and immune tumor microenvironment permissiveness when combined with a cancer vaccine［J］.J Transl Med，2014，12（1）：294.

［43］Li B，Lalani AS，Harding TC，et al.Vascular endothelial growth factor blockade reduces intratumoral regulatory T cells and enhances the efficacy of a GM-CSF-secreting cancer immunotherapy［J］.Clin Cancer Res，2006，12（22）：6808－6816.

［44］Shi S，Wang R，Chen Y，et al.Combining antiangiogenic therapy with adoptive cell immunotherapy exerts better antitumor effects in non-small cell lung cancer models［J］.PLos One，2013，8（6）：e65757.

［45］Yasuda S，Sho M，Yamato I，et al.Simultaneous blockade of programmed death 1 and vascular endothelial growth factor receptor 2（VEGFR2）induces synergistic anti-tumour effect in vivo［J］.Clin Exp Immunol，2013，172（3）：500－506.

［46］Rizvi NA，Antonia SJ，Shepherd FA，et al.Nivolumab（Anti-PD-1；BMS-936558，ONO-4538）maintenance as monotherapy or in combination with bevacizumab（BEV）for non-small cell lung cancer（NSCLC）previously treated with chemotherapy［J］.Int J Radiat Oncol，2014，90（5）：S32.

［47］Herbst RS，Bendell JC，Isambert N，et al.A phase 1 study of ramucirumab（R）plus pembrolizumab（P）in patients（pts）with advanced gastric or gastroesophageal junction（G/GEJ）adenocarcinoma，nonsmall cell lung cancer（NSCLC），or urothelial carcinoma（UC）：Phase 1a results［J］.J Clin Oncol，2016，34（Suppl）：abstr 3056.

［48］Bendell JC，Powderly JD，Lieu CH，et al.Safety and efficacy of MPDL3280A（anti-PDL1）in combination with bevacizumab（bev）and/or FOLFOX in patients（pts）with metastatic colorectal cancer（mCRC）［J］.J Clin Oncol，2015，33（Suppl 3）：abstr 704.

［49］Hodi FS，Lawrence D，Lezcano C，et al.Bevacizumab plus ipilimumab in patients with metastatic melanoma［J］.Cancer Immunol Res，2014，2（7）：632－642.

［50］Huang Y，Yuan J，Righi E，et al.Vascular normalizing doses of antiangiogenic treatment reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment and enhance immunotherapy［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（43）：17561－17566.

The Research Progress of Antiangiogenic Therapy，Immune Therapy and Tumor Microenvironment*

Luo Feng，Wang Li
（Lung Cancer Center，Cancer Center，State Key Laboratory of Biotherapy，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Antiangiogenic therapy for cancer is a common clinical strategy.However in the process，tumor cells will generate drug-resistance gradually for the treatment of antiangiogenic therapy，and this may be involved with the changes of tumor microenvironment.How to improve the anti-tumor efficiency of antiangiogenic therapy has become a hotspot for research.At present，it has been reported that antiangiogenic drugs combined with immune therapy are considered to have a synergistic effect on anti-tumor strategy.In this paper，the antiangiogenic therapy and the corresponding drug-resistance，the relationship between tumor microenvironment and immune therapy，the latest progress of antiangiogenic therapy combined with immune therapy will be reviewed in order to provide ideas and basis for exploring new targets of cancer therapy and looking for new methods of cancer therapy，so as to bring benefits to the vast number of cancer patients eventually.

Antiangiogenic Therapy；Immune Therapy；Tumor Microenvironment

R730.5

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.001

2016-11-14

*國家自然科學基金面上項目（編號：81372506）；國家自然科學基金青年基金（編號：81201786）

羅 鋒，男，教授，博士生導師。四川省政府學術技術帶頭人，四川省衛生廳腫瘤學學術技術帶頭人。四川省腫瘤免疫專委會副主任委員，四川省腫瘤微創治療專委會副主任委員，中國肺癌專委會委員，四川省化療專委會常委。