胃腸胰-神經內分泌腫瘤的研究進展*

李 荷綜述，唐碧玉，曹 丹審校

（四川大學華西醫院腹部腫瘤科，成都610041）

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胃腸胰-神經內分泌腫瘤的研究進展*

李 荷綜述，唐碧玉，曹 丹△審校

（四川大學華西醫院腹部腫瘤科，成都610041）

胃腸胰－神經內分泌腫瘤（GEP-NENs）起源于胃腸胰的神經內分泌細胞系統，發病率低，臨床表現多樣，缺乏特異性。CgA、Syn是“通用”的腫瘤標記物，影像學檢查是重要的定位診斷手段，但最終診斷依靠病理。按照“2013年國內共識”，將神經內分泌癌中腫瘤組織形態學分化良好，但Ki－67指數達到G3級（＞20%，＜60%），命名為“高增殖活性NET”。GEP-NENs的治療需要以患者的基礎健康狀況、臨床癥狀和腫瘤分期、分級等信息為根據，以循證醫學為基礎，應用多學科及多種手段，成立GEP-NENs的多學科專家團隊，對患者進行個體化、多學科綜合治療。使患者達到控制功能性神經內分泌腫瘤激素過量分泌導致的相關癥狀或者綜合征，并且控制腫瘤生長。生物治療和分子靶向治療在晚期GEP-NENs治療中顯示了較好的前景。

胃腸胰－神經內分泌腫瘤；病理學診斷；生物治療；靶向治療

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組起源于神經內分泌細胞的體內分布廣泛的復雜異質性腫瘤，其中胃腸胰－神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）是最常見的NENs類型，約占65%～75%。近年來，GEP-NENs的發病率呈現上升趨勢。嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）和突觸素（synaptophysin，Syn）已作為GEP-NENs重要的腫瘤標志物，用于GEP-NENs的病理診斷，Ki－67指數是重要的預后相關性指標。此外，CT、PET、MRI、B超、生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SSRS）等技術已用于GEP-NENs的定位診斷。GEP-NENs的治療是在個體化基礎上的多學科綜合治療。治療手段包括手術治療、放射介入治療、肽受體介導的放射性核素治療（peptide radio recep-tor therapy，PRRT）、化學治療、生物治療、分子靶向治療等。本文對GEP-NENs相關臨床和基礎研究進展進行綜述。

1 臨床特征

1.1 部位及發病率

神經內分泌腫瘤（NENs）根據發病部位的胚胎起源被分為前腸、中腸或后腸腫瘤（前腸發生于呼吸道、胸腺、食道、胃、十二指腸和胰腺；中腸發生于小腸、闌尾、盲腸和升結腸；后腸發生于橫結腸、降結腸或直腸）。起源于胃腸道和胰腺的GEP-NENs約占所有種類NENs的1%～1.5%。在過去的40年間，GEP-NENs的發病率持續增長，成為胃腸道第二大常見腫瘤，小腸和直腸是最常見的原發部位，其次為結腸和胰腺［1］。盡管患GEP-NENs的高危因素不明，超過95%的神經內分泌腫瘤為散發，但研究表明一級親屬有罹患GEP-NENs者，其患病率增加3.6倍［2］；有少部分與一些罕見的遺傳綜合癥相關，例如：多發性內分泌瘤病1型（MEN1）、神經纖維腺瘤（NF）、VHL綜合癥等。半數GEP-NENs在診斷時已經到了疾病晚期。肝臟是GEP-NENs最常見的轉移部位。轉移患者的中位生存期為33個月［3］。

1.2 臨床表現

GEP-NENs患者癥狀表現無特異性，根據腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現激素引起的臨床癥狀，可將GEP-NENs分為非功能性（約占80%）和功能性（約占20%）兩大類。非功能性GEPNENs主要表現為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉、腹部腫塊、黃疸或黑便等。功能性GEP-NENs主要表現為腫瘤分泌有生物學活性的肽類和胺類等引起的相關臨床癥狀，如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。功能性GEP-NENs主要以胰腺神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，P-NEN）居多，包括胰島素瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等［4］。Jung等［5］最新研究發現，對于非功能性P-NEN，年老（≥55歲）、較大體積（≥1.5cm）以及有意義的腫瘤長大（≥20%或者≥5mm），通常意味著較高的病理學分級，因此需要臨床關注。

2 影像學特征

影像學檢查可對GEP-NENs進行定位，并通過腫瘤的大小、形態、內部回聲、密度信號、邊緣、范圍、血流動力學特點、代謝和功能、周圍組織血管受侵情況、是否有淋巴結及遠處臟器轉移等情況對其作出定性診斷，從而指導臨床治療方案制訂、預后判斷及治療效果監測。目前采用的影像學診斷技術有以下幾種。

2.1 超聲，內鏡超聲

各種超聲（US）途徑（經腹、內窺鏡、術中）可以檢測某些原發腫瘤或者肝轉移。普通超聲對GEPNENs的檢出敏感度15%～80%不等，取決于腫瘤大小及解剖學位置［6］。目前診斷價值較大的主要是內鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS），其敏感度甚至高于CT（92%vs63%）［7］。EUS能更清楚地顯示消化管壁的層次結構和病變起源部位、大小、浸潤深度和范圍、腔外血管和淋巴結的情況，常表現為黏膜層或黏膜下層隆起，內部呈均勻或不均勻、等或低回聲病變。同時可行EUS引導下穿刺活檢，有助于GEP-NENs的定性診斷、術前分期及療效評價。限制其應用的主要障礙為醫院條件限制及操作醫師技術水平。術中超聲（intraoperative US，IOUS）可作為GEP-NENs外科手術術中探查胰腺和肝臟的重要工具。

2.2 CT

CT通常作為出現可疑癥狀時首選檢查方法。針對GEP-NENs原發灶的診斷，其敏感度和特異度分別為57%～63%和96%，意義更多在于對腫瘤進行分期、判斷預后。此外，其三維體繪制技術和最大強度投影為外科手術規劃提供了重要的解剖細節。GEP-NENs的影像學表現一般為實性病灶，邊界較清晰，部分可見不同程度囊性變，另可見鈣化灶，出血灶等。CT掃描動脈期病灶多呈明顯強化，之后強化逐漸消退，靜脈期、延遲期持續較弱強化。強化程度與GEP-NENs的病理分級相關。高級別病變侵襲性生長特點更明顯。此外，CT血管造影（CT angiography，CTA）可用于了解血管受侵情況。另外，CT灌注成像能夠有效并量化反映局部組織血流灌注量的改變，在惡性腫瘤生物學行為的評估、診斷、鑒別診斷、分期、放療靶區勾畫、療效評價、預后評估及隨訪中扮演著重要的角色［8］。最近，一種最新的方式雙能量CT（dual－energy CT，DECT）［9］可以提供包括單色的CT圖像、光譜HU曲線、以及虛擬平掃圖像等多個參數，為GEP-NENs檢測提供組織學信息。

2.3 MRI

MRI的優勢在于對軟組織分辨力高，多序列、多參數、多方位成像，無電離輻射，對小病灶檢出率高。其敏感度為95%。GEP-NENs典型表現為T1加權低信號，T2加權高信號。部分伴囊變、出血、鈣化而信號不均。高b值（＞600）的磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）可提高病灶檢出率［10］。近年來，磁共振LAVA脈沖序列動態增強掃描廣泛應用，病灶顯示更清晰［11］。

2.4 生長抑素受體顯像（SSRS）

生長抑素受體顯像是目前原發性和轉移性GEP-NENs的敏感性定位檢查方法［12］。生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）生理情況下分布在神經內分泌細胞表面，目前發現五種亞型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5。不同腫瘤表達不同亞型，如：垂體瘤表達SSTR1-3和5，胰島細胞瘤、胰高血糖素瘤表達SSTR1-4，而嗜鉻細胞瘤表達SSTR1和SSTR2。GEP-NENs腫瘤細胞表面SSRT過度表達，放射性示蹤劑標記的生長抑素類似物引入體內，可與這些腫瘤表面的受體特異性結合，用于腫瘤顯像以及放射性核素治療。國際指南推薦的標準顯像劑為111In-DTPA。然而，由于更好的敏感性、空間分辨率等，68Ga標記的生長抑素類似物更常用［13］。Pfeifer等［14］的最新研究發現，（64）Cu-DOTATATE在診斷性能方面更優。此外，SRSS發現此類腫瘤骨轉移灶的敏感性和特異性均高于同位素骨掃描技術。

2.5 PET

PET在GEP-NENs診斷中起重要作用，通常結合CT/MRI，能同時提供解剖、分子、功能等信息。尤其在小病灶檢出方面具有明顯優勢，但當病灶最大徑＜1cm時，由于空間分辨率降低，敏感性下降。近年來，國際上推薦68Ga－奧曲肽PET－CT用于原發部位不明NENs的檢測和NENs全身分布情況的評估。18F-DOPA、11C－5HTP是通過反映細胞代謝活性顯像，惡性腫瘤的葡萄糖代謝比正常組織明顯增高，對轉移性NENs的檢出有較高敏感性，但需使用卡比多巴進行預處理，降低人工制品對胰周組織生理活性的影響［15］。

3 病理學診斷

3.1 病理分類、分級和分期

最近30年，GEP-NENs的分類方案已進行了多次修改。最新的分類方法為2010年第四版世界衛生組織（World Health Organization，WHO）對GEPNENs的分類方法［16］：神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及混合性腺神經內分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）。其中NET對應過去分類中的“類癌”和“高度分化的神經內分泌瘤/癌”；NEC對應過去的“低分化神經內分泌癌”。MANEC由外分泌和神經內分泌細胞組成，并且各自在腫瘤中所占的比例不小于30%［17］。

分級的形態學和增殖指數標準采用歐洲神經內分泌腫瘤體系（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）體系，且僅在前腸起源腫瘤有證據顯示增殖指數與預后的關系，包括胃、十二指腸和胰腺。目前采用三級分類法：G1級：核分裂象＜2個/10高倍鏡視野（high power field，HPF）和（或）Ki－67指數≤2%；G2級：核分裂2～20個/10HPF和（或）Ki－67指數為3%～20%；G3級：核分裂＞20個/10HPF和（或）Ki－67指數＞20%。當兩者結果不一致時，以高級別的為準。如腫瘤組織形態學分化良好，但Ki－67指數達到G3級（＞20%，＜60%），按照“2013年國內共識”［18］，為了區別于NECG3，將其命名為“高增殖活性NET”。有文獻報道［19］，鉑類治療對高增殖活性NET似乎無意義。

GEP-NENs的分期與腫瘤分級、部位相關。NET具有獨立的TNM分期，需同時考慮侵犯深度和腫瘤大小兩種因素。NEC的TNM分期參考相應部位腺癌標準進行［20］。

3.2 GEP-NENs的形態學特征

高分化的NENs，肉眼觀，切面均勻，局限性生長。鏡下觀，擁有較多顆粒的細胞排列整齊均勻。根據其結構和形態學特征細分為島嶼型（伴小到中等大小的細胞巢）、小梁型、腺型、彌漫型等。低分化的NEC，肉眼觀，腫瘤分為結節型與非結節型，Eriko［21］等比較了結節型與非結節型P-NEN的惡性程度，發現非結節型P-NEN通常惡性程度更高。通常邊界不清且表現為廣泛出血和壞死。鏡下由大片排列成巢狀、梁狀或片狀的細胞構成并伴有大范圍的壞死。常根據細胞的形態學特征分為小細胞型和大細胞型。MANEC鏡下特征有碰撞型、混合型、兩性分泌型等。

3.3 免疫組織化學

GEP-NENs免疫組化檢測指標有神經內分泌標志物［CgA、Syn、蛋白基因產物（protein gene product，PGP 9.5）、CD56、CD57和神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）等］、增殖指數、激素標記物［胃泌素、胰島素、生長抑素、5－羥吲哚乙酸（5－hydroxyindoleacetic acid，5－HIAA）等］等。其中CgA和Syn是最常用來確定腫瘤是否具有神經內分泌分化性質的標記物［22］。GEP-NENs患者CgA總表達率為69%，且與患者的性別、年齡、功能狀態、腫瘤分級、腫瘤類型無關。P-NEN表達率較胃腸道高。可評價治療效果及提示腫瘤是否復發，其敏感性為51.2%，特異性為87.5%。但其水平與預后無關［23］。評估增殖指數Ki－67指數主要用于GEPNENs的病理學分級及預后評估。激素標記物有助于對患者的臨床表現做出更好的評估，但在日常病理診斷中并不常用。通常根據患者臨床表現區分GEP-NENs的功能性或非功能性。此外，生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）、p53、周期蛋白E等因子，可為腫瘤的臨床分期及治療選擇提供各種必要信息［24］。

3.4 循環血腫瘤細胞分析技術

循環血腫瘤細胞分析技術是一種檢測GEPNENs患者血液中腫瘤細胞計數從而評估患者預后的技術，在預測肽受體介導的放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）療效上，顯著優于CgA、Ki67和生長抑素受體顯像（SSRS）［25］。但對技術水平要求較高。此外，Modlin等［26］應用聚合酶鏈反應（polymerize chain reaction，PCR）反轉錄擴增NENs患者血液中的RNA，獲得了比檢測腫瘤組織CgA更高的靈敏度和特異度。

4 治 療

4.1 手術治療

通常對腫瘤生長比較局限的、低中級分化的GEP-NETs首選手術治療［27］，手術方式的選擇取決于腫瘤生長的部位及大小。對于小的（＜2cm）、無癥狀的GEP-NETs通常推薦保守性的長期隨訪，對于＞2cm的局限性GEP-NETs，根治性手術（包括內鏡下手術）切除仍然是主要治療手段。切除的范圍包括：腫瘤組織（應保證切緣陰性，必要時切除相應器官）及區域淋巴結。對于不可切除或者有遠處轉移的患者的手術治療需要考慮到腫瘤的范圍、分級以及其他的腹部疾病等因素。無癥狀或者非功能性的腫瘤患者疾病進展是否采用腫瘤細胞減滅術仍存在爭議［28］，缺少循證醫學證據。功能性GEP-NENs在麻醉誘導前給予患者奧曲肽可預防類癌危機。

4.2 藥物治療

對于R0切除的G3級NEC、R2切除術后、無法手術切除（局部晚期）或者伴有遠處轉移的GEPNENs患者應輔助藥物治療。

4.2.1 細胞毒性化療 GEP-NENs對傳統化療的敏感性與腫瘤分級相關，低分化NEC、高增殖活性的NET對于化療更敏感，故應根據患者腫瘤分級選擇化療藥物。依托泊苷聯合順鉑是G3級GEP-NEC的推薦方案［29］。烷化劑達卡巴嗪、鏈脲霉素等也有一定的敏感性，但其強烈的毒性反應如惡心、嘔吐、骨髓抑制限制了臨床應用。此外，Hadoux［30］的一項研究表明FOLFOX方案可作為順鉑一線治療低分化G3級NEC的第2選擇，但仍需更大的前瞻性研究進一步證實。替莫唑胺是新型口服化療藥，甲基鳥嘌呤轉甲基酶（MGMT）缺乏是治療獲益的關鍵。MGMT蛋白表達缺失在P-NEN（19/37，51%）比胃腸神經內分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）（0/20，0%）更常見。Strosberg［31］的一項回顧性研究表明，替莫唑胺+卡培他濱治療分化良好的P-NEN緩解率為70%，無進展生存期為18月。但目前尚無明確的指導原則來決定優先選擇哪一種治療方案。總體來說，化療更適合進展快、體積大、有明顯癥狀的病例。

4.2.2 生長抑素類似物 生長抑素信號可以抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，可以控制約88%功能性GEP-NENs患者的癥狀［32］，奧曲肽和蘭瑞肽以及長效奧曲肽（octreotide-LAR）和長效蘭瑞肽（lanreotide autogel）為目前常用的生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs），主要對生長抑素受體2、5（SSTR2、5）有較高的親和力。一項名為PROMID［33］的Ⅲ期臨床試驗研究了85例中腸NENs病例，分別給予長效奧曲肽（30mg/月）及安慰劑，其結果顯示使用安慰劑組的至腫瘤進展時間（time to tumor progression，TTP）為6個月，而試驗組為14.3個月，且該藥能不同程度延長各個亞組的TTP。另一項名為CLARINET［34］的試驗隨機選取了204例非功能性GEP-NETs給予長效蘭瑞肽及安慰劑（劑量為120 mg/月，共使用96周），結果表明使用長效蘭瑞肽患者的無進展生存期明顯高于對照組。兩項研究均證實SSAs能有效抑制NETs的生長。

4.2.3 干擾素 干擾素自上世紀80年代開始用于GEP-NENs的治療，其可以通過多種方式抑制腫瘤生長，如：抑制血管生成、誘導細胞周期停滯、刺激T細胞分泌等。一定程度上改善G1/G2級GEPNET患者的癥狀和生化指標，但腫瘤縮小少見。2016 ENETS指南推薦干擾素可作為功能性NENs的二線選擇。Faiss等［35］的一項前瞻性隨機多中心臨床研究對比了單用蘭瑞肽、單用干擾素以及蘭瑞肽聯合干擾素治療進展期GEP-NENs的療效，結果顯示3組總緩解率均低（≤7%），并且疾病進展時間幾乎相同。事實上，目前尚無強有力的研究說明干擾素對GEP-NENs患者總體生存的影響。干擾素的毒性作用主要為流感癥狀、骨髓抑制、精神神經系統癥狀等。

4.2.4 分子靶向治療 分子靶向治療致力于在控制GEP-NENs細胞生長和血管生成的重要信號通路中尋找治療靶點，尤其適用于對SSAs抵抗且進展迅速的GEP-NENs治療［36］。目前最受關注的為mTOR受體信號通路和VEGF/PDGF受體信號通路。針對此兩條信號通路的靶向藥物包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司（everolimus，飛尼妥）和多靶點受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）抑制劑舒尼替尼（Sunitinib，索坦）。

RADIANT-3臨床研究［37］選取晚期P-NET患者410例，給予依維莫司/安慰劑10mg/d，結果顯示依維莫司組無進展生存期（progression free survival，PFS）11.0個月，且不同亞組患者PFS均有不同程度改善，安慰劑組PFS 4.6個月（P＜0.001）。另一項RADIANT-4研究［38］選取302例晚期進展期非功能性肺或胃腸道NENs患者，分別給予依維莫司/安慰劑10mg/d，結果顯示與安慰劑組相比，依維莫司組相對進展或死亡風險降低52%，HR＝0.48（95% CI，0.35～0.67，P＜0.001）。基于以上結果，依維莫司被廣泛用于進展期GEP-NENs的治療。此外，一項I.T.M.OⅡ期臨床研究［39］證實依維莫司聯合SSAs對晚期NENs有很好的抗腫瘤效果。

RTKs抑制劑舒尼替尼可作用于VEGFR1-3、PDGFR-α、c-Kit及Flt-3等多個位點，一項Ⅲ期臨床研究［40］選取171例P-NEN分別給予舒尼替尼和安慰劑37.5mg/d，結果顯示中位PFS安慰劑為5.5個月，舒尼替尼為11.4個月，顯著延長（P＜0.001），提示舒尼替尼可用于P-NEN的治療。其主要毒性反應為腹瀉、惡心、疲勞、高血壓、血細胞減少及手－足綜合征等。

4.3 肽受體介導的放射性核素治療（peptide radio receptor therapy，PRRT）

PRRT是利用SSAs與SSTR特異性結合的特點，在SSAs上標記放射性核素，當兩者結合后，標記的放射性核素被帶進腫瘤細胞中，放射性核素放射出β粒子、Auger粒子或內轉換電子，直接殺滅腫瘤細胞。PRRT在治療NENs方面發揮著重要作用。CSCO神經內分泌腫瘤專家委員會建議將PRRT作為胃腸胰神經內分泌腫瘤的二線治療方案［29］。最早的PPRT制劑為111I-DTPA，可減輕一定的癥狀，但對腫瘤生長控制不明顯。新一代PPRT包括90YDOTATOC、177Lu-DOTA0。臨床試驗［41］表明90YDOTATOC臨床緩解率4%～33%，中位PFS 22～37個月、中位OS 17～29個月。NETTER－1［42］研究證明177Lu-DOTA0顯著提高SSAs一線治療進展的G1G2轉移性中腸NET患者的PFS和ORR，具有臨床意義，并提示潛在的生存獲益，且安全性可。對于轉移性NENs也可以應用PRRT治療。

4.4 肝臟轉移病灶治療

肝臟是GEP-NENs最常見的轉移部位，伴有肝臟轉移的病人，可選擇同期或分期手術切除［43］。對于未發現彌漫性腹膜轉移及腹腔外轉移的G1/G2級肝轉移患者，術中應盡可能切除病變組織，以求達到R0/R1切除的目的，術后可行放射性同位素治療。對于無法手術切除的肝臟轉移性病灶，介入治療起到重要的作用，可通過射頻消融（RFA）、激光熱療、高強度聚焦超聲腫瘤治療（high-intensity focused ultrasound，HIFU）、動脈栓塞（TAE）、肝動脈化療栓塞（TACE）、選擇性內放射治療（RE）等降低腫瘤負荷，改善預后。TACE可以達到較高的緩解率（response rate，RR），且耐受時間長達12個月，中位生存期OS通常為3～7年。RE聯合全身化療，RR達55%～63%，中位OS 35～70個月［44］。如條件允許，可考慮行肝臟移植術。

5 結 語

GEP-NENs是一組臨床少見的異質性腫瘤，臨床表現多樣，缺乏特異性。CgA、Syn是“通用”的腫瘤標記物。影像學檢查是重要的定位診斷手段，但最終診斷依靠病理檢查。近年來，隨著診療技術的不斷進步，該類疾病診斷率隨之提高，并越來越引起臨床工作者的注意。

GEP-NENs的治療需要以患者的基礎健康狀況、臨床癥狀和腫瘤分期、分級等信息為根據，以循證醫學為基礎，應用多學科及多種手段，成立GEPNENs的多學科專家團隊（multi－disciplinary team，MDT），對患者進行個體化、多學科綜合治療。使患者達到控制功能性NENs激素過量分泌導致的相關癥狀或者綜合征，并且控制腫瘤生長。生物治療和分子靶向治療在晚期GEP-NENs治療中顯示了較好的前景［45］。患者年齡、腫瘤大小、腫瘤侵犯程度、淋巴結轉移、血管侵犯、手術切緣、遠處轉移、病理分級、免疫組化指標和細胞增殖指數等影響疾病預后［46］，關于R0切除術后是否需要輔助治療仍需進一步前瞻性、大規模、多臨床中心進一步研究。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現的不端行為承擔相應責任。

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網（CNKI）科技期刊學術不端文獻檢測系統學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發要求。

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Research Advances in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm s*

Li He，Tang Bi Yu，Cao Dan△
（Department of Abdominal Oncology，West China Hospital，Sichuan Universiy，Chengdu 610041，Sichuan，China）

Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms（GEP-NENs）originate from the gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system with low incidence rate，diverse clinical manifestations and lack of specificity.Chromogranin A（CgA）and synaptophysin（Syn）are＂general＂tumor biomarkers.Imaging examination is an importantmethod to locate the tumors，but the final diagnosis depends on pathology.According to”The Domestic Consensus in 2013”，tumors with well differentiated morphology but the Ki-67 index reaches G3（range＞20%，＜60%）are named as“high proliferative activity of NET”.The treatment of GEP-NENs should be based on the patients’basic health status，clinical symptoms，tumor staging and grading，other information and evidence-based medicine，via multiple discipline and various methods.GEP-NENs multidisciplinary team of experts should be established to exert individual and multidisciplinary treatment for patients to achieve the goal of controlling the symptoms or syndromes related to hormone excess secretion of functional neuroendocrine tumors and the growth of tumors.Biological therapy and molecular targeted therapy show a good prospect in the treatment of advanced GEP-NENs.

Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms；Pathological Diagnosis；Biological Therapy；Targeted Therapy

R735.2

A

10.3969/j.issn.1674-0904.2016.06.008

2016-09-22

2016-11-08

*CSCO－默克雪蘭諾腫瘤研究基金（SCORE）（Y－MX2015－019）

李 荷（1993－），女，山西臨汾人，碩士研究生，住院醫師，主要研究方向：腫瘤的生物治療基礎和臨床研究。

△曹 丹，副教授，E-mail：caodan316＠163.com