重癥急性胰腺炎國內外權威指南的演變及診治進展

榮亞梅 許威 向曉輝 陳凱 夏時海

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·綜述與講座·

重癥急性胰腺炎國內外權威指南的演變及診治進展

榮亞梅 許威 向曉輝 陳凱 夏時海

重癥急性胰腺炎(SAP)因其高死亡率在國內外研究中普遍受到關注。隨著人們對SAP病理生理學和器官功能衰竭認識的不斷深入，其治療方式也隨之得到發展，從最初非手術治療為主，到20世紀70年代的外科手術為主導，發展到80年代后提出的“個體化治療方案”[1]。在影像學技術和重癥監護醫學的飛速發展下，SAP的治療如今已經由外科、內科、重癥監護科、影像科、檢驗科等多學科共同協作完成。為了能夠客觀地認識和了解SAP診治新要點，更清晰和明確地指導臨床工作，本文通過檢索20余年來國內外SAP診治指南，對SAP國內外診治進展作一綜述。

一、SAP的定義及分類

1．國外關于SAP的定義及分類：1992年亞特蘭大會議制定的急性胰腺炎(AP)的分類具有里程碑式的重要意義。其首次從臨床角度將AP劃分為輕癥AP(mild acute pancreatitis, MAP)和SAP，并明確SAP定義。AP患者合并器官功能衰竭和(或)胰腺局部并發癥(胰腺壞死、急性囊腫、胰腺膿腫)為SAP[2]。伴隨著SAP診療工作的進一步發展，越來越多的醫療工作者發現亞特蘭大分類存在一定的局限性，SAP診斷不夠精確，診斷為SAP的患者過多，并且其住院病死率的差別很大，使得臨床醫師不能依據此標準來評估其預后，不能很好地指導臨床診治工作。其中有一部分SAP患者存在一過性器官功能衰竭和(或)局部并發癥[3]，其病死率和MAP相似，只是比MAP治療時間長。因此對AP診斷標準及分類重新修訂的要求日漸迫切。2012年，國際AP專題研討會對亞特蘭大分類和定義進行了修訂。根據嚴重程度將AP分為MAP、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis, MSAP)和SAP。MAP是指沒有器官功能衰竭，沒有局部或全身并發癥；MSAP是指有短暫性器官功能衰竭(器官功能衰竭<48 h)，或者合并局部或全身并發癥，患者可有腹痛、腹脹、發熱等癥狀，白細胞及淀粉酶水平升高；當器官功能衰竭持續>48 h，不管有無全身或局部并發癥，均定義為SAP[4]。此次修訂對SAP的分類更加精確和細致，為全球范圍內的醫療和科研工作者提供了統一的標準，更加有利于對SAP研究結果的比較。同時對于AP診治和預后的判斷更加細化，給予臨床醫師更多的指導和幫助。

2．中國SAP分類：2007年中華醫學會外科學分會胰腺外科學組制定了《重癥急性胰腺炎指南》，2009年中華醫學會消化病學分會胰腺病學組起草了《重癥急性胰腺炎內科規范治療建議》，兩個學會分別代表了外科和內科領域，對SAP的定義、分類、并發癥等內容進行闡述，其主要部分參考了1992年亞特蘭大標準，但又結合我國實際情況，有所不同。不同點主要體現在以下兩個方面：將SAP不并發臟器功能障礙稱為Ⅰ級，并發臟器功能障礙為Ⅱ級；經過72 h充分液體復蘇治療后，仍出現臟器功能衰竭的患者為暴發性AP(fulminant acute pancreatitis, FAP)[5]。雖然這一概念是基于臨床診治的危險因素進行分類，具有可操作性，但是缺乏確實可靠的循證醫學證據支持。因此2013年在上海制定的《中國急性胰腺炎診治指南》中，正式提出不再使用FAP的概念，因為定義中提及的72 h不能反映預后，且其診斷標準之一的全身炎癥反應綜合征也只是部分AP的臨床表現，并不能反映病情的嚴重程度[6]。在之后制定的AP指南中，都是沿用了亞特蘭大標準，將SAP分為MSAP和SAP，不再使用FAP的概念[7-9]。

二、SAP局部并發癥

一直以來，關于SAP局部并發癥的解釋，國內外都是沿用1992年亞特蘭大標準，將局部并發癥分為4類：急性液體積聚、胰腺及胰周組織壞死、急性胰腺假性囊腫和胰腺膿腫[2]。但是隨著影像學技術的飛速發展，尤其是高分辨率多排螺旋CT技術的逐漸成熟，對于胰腺和胰周積聚的位置、內容物性質、壁的厚度能進行更詳細地觀察和分析，從而對胰腺局部并發癥的認識也更加準確。在2012年亞特蘭大會議上對AP局部并發癥重新進行了修訂，根據有無胰腺組織壞死，以及有無囊壁包裹，劃分為急性胰周液體積聚、胰腺假性囊腫、急性壞死性積聚、包裹性壞死4類[4]。發病早期，SAP可能會出現急性胰周液體積聚或急性壞死性積聚，這兩種積聚如不能自行吸收，被炎性包裹后分別形成胰腺假性囊腫和包裹性壞死。急性胰周液體積聚和胰腺假性囊腫一般會自行吸收，很少發生感染，無需特殊處理。急性壞死性積聚和包裹性壞死，一般出現在壞死性胰腺炎患者，有可能出現感染，稱為感染性急性壞死性積聚或感染性包裹性壞死，根據臨床需要進行引流治療。我國近年來制定的關于AP的指南中參照了亞特蘭大新修訂的局部并發癥的定義[6, 9]，除了上述并發癥外，保留了胰腺膿腫這一分類。國內外都有相關報道，僅使用穿刺引流術就可以治愈胰腺膿腫，說明壞死組織很少，用包裹性壞死定義并不精確。因為胰腺膿腫結構和治療的特殊性，所以保留了關于胰腺膿腫的概念，強調了胰腺或胰周膿液發生包裹，胰腺膿腫形成時，需早期選擇創傷小的引流手術。除此之外，其他并發癥還有胸腔積液、胃流出道梗阻、消化道瘺、腹腔出血、假性囊腫出血、脾靜脈或門靜脈血栓形成、壞死性結腸炎等。

三、SAP發病初期的處理

在SAP疾病進展過程中，一些炎癥遞質的釋放引起血管通透性增加，液體進入組織間隙，導致腹水、胸腔積液、腹膜后和腸系膜水腫形成，使得有效循環血容量明顯減少[10]，進一步加劇了胰腺微循環障礙，胰腺壞死逐漸加重。同時也造成腸道缺血，腸系膜通透性增加，腸道內細菌及內毒素易位，胰腺進行性損傷加重，器官功能衰竭。盡早進行液體復蘇，可以維持胰腺和腸道的微循環，減少腸道內細菌易位，減輕炎癥反應。各國指南中都強調了早期液體復蘇的重要性[11-13]，并且對補液的人群、速度、評估等做了詳細的解釋和說明，其主要概括為以下幾點。(1)適用人群：除外心血管和(或)腎臟疾病之外的所有患者；(2)早期復蘇：在確診的12～24 h就開始補液，之后可能獲益較小[14]；(3)輸注速度：要快速輸注，必要時彈丸注射；(4)首選液體：乳酸林格液；(5)補液評估：頻繁對液體復蘇進行再評估，以降低血清尿素氮為目的。和之前的指南比較，更進一步著重提出了補液的時效性，要早期、快速、有效地進行液體輸注。考慮到SAP中防治器官功能衰竭的重要性，所以我國AP指南不僅關注液體復蘇，同時也強調臟器功能維護的重要性[6,8-9,15]，概括起來有幾下幾點。(1)液體復蘇：早期快速液體復蘇，輸注晶體膠體液，適量補充維生素和微量元素，可以適時使用血管活性藥物；(2)治療呼吸衰竭：進行氧療，維持血氧飽和度95%以上，如發生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，需要機械通氣和使用激素，有條件可以行肺泡灌洗術；(3)腎臟治療：支持治療，必要時透析；(4)其他臟器的維護：肝臟、消化道疾病的治療。

四、抗生素在SAP中的應用

在20世紀90年代，壞死性SAP一旦發生感染需要立即手術治療[16]。隨后的臨床工作中發現，過早實施手術治療并沒有改善患者的病死率，SAP病死率仍然居高不下。并發胰腺和胰周細菌感染是SAP死亡的決定性因素，有人就提出了是否可以預防性應用抗生素來杜絕感染的發生[17]。隨后關于此類研究眾多。有3項研究[18-20]認為預防性廣譜抗生素可以降低感染并發癥的發生并且降低病死率，還有人進行Meta分析后證明預防性應用抗生素可以明顯降低SAP患者病死率[21]。但是關于預防性抗生素對預防感染無效的研究也屢有報道[22]。由于沒有確鑿的證據證實預防性使用抗生素是否有效，因此國內外指南對此都持否定態度。21世紀初美國、英國和日本AP指南對于壞死性胰腺炎患者不推薦預防性使用抗生素[10,23-24]。隨后對于預防性抗生素應用的研究從未間斷，直至今日，爭議仍在繼續。2013年美國及中國發布的AP診治指南均未推薦預防性抗生素的應用[11]。但是對伴有感染的膽源性或非膽源性胰腺炎使用抗生素治療，國內外指南對此無爭議。一般建議采用“降階梯方式”應用抗生素，并且選擇脂溶性強、能夠通過血胰屏障的藥物。

五、營養支持治療

胰腺炎是胰酶激活，胰腺自身消化，導致胰腺水腫、出血、壞死等疾病狀態。一直以來，學術界認為通過“胰腺休息”以抑制內分泌和外分泌功能，可以減少胰酶的激活，減輕疾病進展。基于這個理論制定了關于營養支持治療的指導方法。在研究的早期階段，一致認為SAP患者早期需要進行全胃腸外營養[25-26]。后來認識到SAP的急性炎癥反應造成了腸道黏膜屏障的破壞，而腸道營養支持可以保護黏膜功能，阻止腸內細菌和內毒素的易位，減輕炎癥反應的刺激。Windsor等[27]和Kalfarentzos等[28]研究證實腸道支持治療比胃腸外營養更安全，并且也能減少炎癥感染并發癥的發生。2005年美國、英國和中國指南相繼提出SAP患者可以進行胃腸道支持治療，但是要依據患者病情而定，未作出明確的規定。近些年來隨著對營養支持治療研究的逐漸深入，已經證實腸內營養比腸外營養在減少感染、多器官功能衰竭及降低病死率方面更加有益[29-30]。據此，2013年《國際胰腺學會/美國胰腺協會循證醫學基礎上的AP處理指南》詳細規定了AP患者行腸內營養治療的必要性，概括為以下幾點。(1)進食時間：輕癥患者腹痛減輕、炎癥指標改善后就可經口進食，不必等血尿淀粉酶或脂肪酶等實驗室指標正常后再進食；重癥患者盡早行胃腸內營養支持治療，不能耐受的患者可行腸外營養治療。(2)腸內營養類型：輕癥患者進食無需從流質飲食開始，直接進食固態飲食；重癥患者給予腸內營養要素制劑及多聚體制劑均可。(3)腸內營養形式：輕癥患者經口進食，重癥患者經鼻空腸管或鼻胃管均可。此后國內AP指南中也明確指出了營養支持治療的重要性和具體實施辦法，都是建議盡早進行胃腸內營養，待腹痛等癥狀緩解、心肺功能穩定和胃腸道功能恢復即給予腸內營養。大部分指南認為經鼻胃腸內營養和經鼻空腸腸內營養的療效和安全性類似[9]，但是有些指南認為部分患者存在胃流出道梗阻的情況，首選鼻空腸營養管[7-8]。

六、SAP手術治療指征及手術時機

20世紀70、80年代，對于SAP治療的手術指征比較寬泛，對于存在持續性膽源性胰腺炎、感染性壞死性胰腺炎、胰腺膿腫，或者診斷不明確需要手術鑒別診斷的SAP均是手術的指征，對于無菌性壞死性胰腺>50%、穩定但不持續的疾病狀態、臨床過程惡化，器官功能衰竭的患者，是否需要盡早手術治療，仍存在爭議[31]。隨著研究的不斷開展，發現發病早期胰腺組織尚未充分液化、局限，導致手術不能徹底清除壞死組織，會加重患者的應激反應。2002年AP外科治療指南建議手術在14 d后進行，盡量避免早期手術[32]。此后經過10多年的臨床研究和實踐工作證實，在發病4周以上胰腺壞死組織機化包裹形成后采取手術治療對患者更加有益[13]。該指南對于手術指征的規定更加嚴格。對于感染性壞死性胰腺炎首選手術治療，對于無菌性壞死性胰腺炎選擇支持治療為主，如腹痛持續或不能進食者中轉手術治療[24]。2013年我國的AP指南中規定，在AP早期階段，除因嚴重的腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)，均不建議外科手術治療。在后期合并胰腺膿腫和(或)感染后考慮手術治療[6]。手術方式的選擇也不再提倡開放手術，建議微創治療為主，首選經皮穿刺置管(PCD)或內鏡下引流后再行壞死組織清除術。

總之，在對疾病的發病機制和病理生理過程的不斷認識中，伴隨著醫療科學技術的不斷革新，新的診療技術和手段的出現，各國的指南也在不斷更新和變化，使得在循證醫學基礎上制定的指南和規范能夠更科學有效地指導臨床以及科研工作。目前我國的SAP診治技術已經處于國際前沿，指南的更新和完善也比較及時，臨床工作者和科研人員需要不斷學習新的指南內容來指導自己的臨床和研究工作。

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(本文編輯：屠振興)

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