胰腺導管腺癌肝轉移患者姑息性治療后的預后因素分析

歐陽華強 馬維東 劉方 方明慧 權曼曼 潘戰宇

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·論著·

胰腺導管腺癌肝轉移患者姑息性治療后的預后因素分析

歐陽華強 馬維東 劉方 方明慧 權曼曼 潘戰宇

目的 分析伴肝轉移的胰腺導管腺癌(PALM)患者接受姑息性治療后影響預后的因素。方法 回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2001年1月至2015年12月間經病理確診并僅接受姑息性治療的108例PALM患者的臨床特征、治療方法及生存狀況。采用Kaplan-Meier法計算生存率，采用單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析影響患者生存時間的因素。結果 108例患者中男性68例，女性40例，平均年齡58歲。患者本人或家屬拒絕接受抗腫瘤治療者77例(71.3%)。所采用的姑息治療方法包括5例次(4.6%)在剖腹探查后行膽總管空腸吻合和(或)胃空腸吻合術，21例次(19.4%)行經皮肝穿刺膽道外引流術，79例次(73.1%)行藥物鎮痛治療，17例次(15.7%)行藥物聯合腹腔神經阻滯術鎮痛治療。全組患者的中位生存期為94d。患者功能狀態(KPS)評分<80分、淋巴結轉移、腹水、空腹血糖≥6.1mmol/L、LDH≥250U/L為影響PALM患者預后的獨立危險因素。按患者同時有上述0～1、2～3、4～5個因素分為危險度低、中、高組，3組患者的中位生存時間分別為137、95、48d，差異有統計學意義(P<0.0001)。結論KPS評分、淋巴結轉移、腹水、空腹血糖和LDH水平是PALM患者預后的危險因素，據此進行危險度分組更有利于個體化的腫瘤預后判斷，并可為臨床決策提供參考。

胰腺腫瘤； 肝腫瘤，繼發性； 姑息療法； 預后

Fund programs: National Natural Science Foundation of China (81503562); National Key Clinical Specialist Construction Programs of China (2013-544)

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統腫瘤，2014年全球胰腺癌新發337 872例，死亡330 391例[1-3]。絕大多數患者在就診時已屬晚期，失去根治性手術機會。胰腺癌85%以上為導管腺癌[4]，其5年生存率僅為5%～8%，且在最近10年內未見明顯改觀[5-6]。肝臟是胰腺癌遠處轉移最常發生的臟器，胰腺導管腺癌合并肝轉移(pancreatic ductal adenocarcinoma with synchronous liver metastases, PALM)患者因體質狀況欠佳或臟器功能不全，無法接受放、化療等抗腫瘤治療，預后更差[7]。本研究回顧性分析僅接受姑息治療的PALM患者的臨床資料與隨訪結果，以探討PALM的臨床特征、生存情況及影響預后的相關因素。

資料與方法

一、研究對象

2001年1月至2015年12月天津醫科大學腫瘤醫院共收治胰腺癌患者3 592例，其中經組織病理學或細胞學檢查證實為胰腺外分泌癌1 530例，排除724例未發生肝轉移、122例非導管腺癌、177例在胰腺癌確診后超過3個月發現肝轉移、399例接受過根治性手術及系統化療、放療、靶向治療、介入治療和其他物理治療等患者，共108例單純行姑息性治療患者納入本研究。

二、研究方法

收集患者初次就診時的基本臨床資料及治療方法，并采用信件、電話、門診復查等方式進行隨訪，截止日期為2016年4月30日。6例失訪，隨訪率為94.4%，中位隨訪35.2個月。

三、統計學處理

采用Stata 12.0軟件進行統計學分析。生存時間為從影像學檢查確診胰腺導管腺癌伴肝轉移到患者死亡或隨訪截止日。失訪病例截止到末次隨訪日，作為截尾數據納入統計學分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank法進行組間比較。影響患者生存時間的因素先采用單因素分析法，取P<0.05的因素及其他臨床公認的因素建立Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床資料

108例患者中男性68例，女性40例，年齡31～78歲，平均58歲；患者功能狀態(KPS)評分40～100分，平均77分；胰腺腫瘤最大徑2～14 cm，平均5.4 cm；肝轉移灶最大徑0.4～14.5 cm，平均3.4 cm(表1)。

在PALM診斷明確后，77例(71.3%)患者本人或家屬直接放棄抗腫瘤治療，15例(13.9%)在化療1次后因不良反應較大拒絕繼續化療，9例(8.3%)患者因體能狀況極差(KPS≤60分)不能耐受化療，7例(6.5%)因肝、腎、心功能不全或合并其他特殊疾病不能接受化療(表1)。

二、姑息性治療方法

5例次(4.6%)在剖腹探查后行膽總管空腸吻合和(或)胃空腸吻合術，21例次(19.4%)行經皮肝穿刺膽道外引流術，17例次(15.7%)行藥物聯合腹腔神經阻滯術鎮痛治療，79例次(73.1%)行藥物鎮痛治療。同時，所有患者住院期間均給予對癥營養支持治療。

三、生存率

除6例失訪外，其余患者均隨訪至生命終止。108例患者的生存時間為13～293 d，中位生存期(MS)為94 d，半年生存率為12.2%。

四、預后因素分析

單因素分析結果顯示，KPS評分、酗酒史、慢性膽囊炎、肝轉移灶范圍、淋巴結轉移、阻塞性黃疸、空腹血糖(FBG)及血清GGT、LDH、ALP水平是影響患者預后的危險因素(表1)。將這10個變量以及既往文獻[8-10]與臨床上較為公認的胰腺腫瘤大小、腹水、血清白蛋白、CA19-9水平納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示KPS評分<80分、淋巴結轉移、有腹水、FBG≥6.1 mmol/L及LDH≥250 U/L為影響患者預后的獨立危險因素(表2)。按患者同時有上述0～1、2～3、4～5個因素分為危險度低、中、高3個組，3組患者的MS分別為137、95、48 d，半年生存率分別為27.7%、9.5%、7.0%，差異有統計學意義(χ2=38.38，P<0.0001，圖1)。

表1 108例PALM患者的一般資料及單因素分析

注：a部分患者資料缺如

表2 108例PALM患者預后的多因素分析

圖1 108例PALM患者危險度分組的生存曲線

討 論

PALM患者因病灶廣泛，進展迅速，基本失去根治性手術機會。盡管小樣本回顧性資料提示對于經過高度選擇的PALM患者實行肝、胰腺腫瘤同步切除術可能有一定價值[11-13]，但該類手術適應證欠明確，部分報道對此持否定態度[14-15]。化療時采用吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇、FOLFIRINOX方案等可在一定程度上延長轉移性胰腺癌患者的生存期，療效優于吉西他濱單藥[16-17]。針對肝轉移灶的局部治療可采用肝動脈灌注(栓塞)化療、經皮肝穿刺射頻消融治療、高強度聚焦超聲、氬氦冷凍及放射性粒子植入術等[18-22]。但以上治療方法多以小樣本或個案報道為主，僅作為綜合治療手段的補充，需要依據多學科團隊集體會診的意見酌情考慮。

本研究探討姑息性治療模式下PALM患者的生存情況與影響患者預后的相關因素。結果顯示，多數患者在確診時即已進入疾病終末期，無積極治療的機會，患者及其家屬更傾向于實行無創性的姑息治療方案，僅少數患者接受姑息性內引流術、經皮肝穿刺膽道引流術及腹腔神經阻滯術。文獻報道，各種姑息性減黃術均以緩解胰腺癌患者的癥狀和改善生活質量為目的，內鏡下旁路手術適用于生存預期在6個月以內者，而對于生存預期更長者，推薦選擇開放性旁路手術[23]。

本研究重點探討影響姑息性治療的PALM患者的預后因素。結果顯示，KPS<80分、淋巴結轉移、有腹水、LDH≥250 U/L、FBG≥6.1 mmol/L是影響PALM患者的獨立危險因素。前4個因素在既往文獻中報道甚多[9,24-26]，而高血糖則較少提及。胰腺癌常并發糖尿病，某些患者往往在明確診斷前后偶然發現血糖升高。本組中有22例為慢性糖尿病患者，但首次就診時FBG≥6.1 mmol/L者達57例(52.8%)，不排除部分為新發糖尿病。PALM合并糖尿病患者的中位生存時間與無糖尿病者無顯著差異(3.5個月比3.0個月，χ2=0.001，P=0.99)，但若以空腹血糖≥6.1 mmol/L進行比較，則對應兩組的差異具有統計學意義(P<0.01)，提示高血糖為PALM獨立的預后危險因素。因本組患者生存期短，絕大多數患者并未參照糖尿病診斷流程進一步完善檢查，是否如Li等[27]報道的新發糖尿病為轉移性胰腺癌患者死亡風險的獨立預測因子，尚待進一步考證。

本研究參照Cox比例風險模型得出的5個危險因素，對108例PALM患者進行了危險度分組，結果提示各組間生存率差異具有統計學意義(P<0.0001)。危險度分組為評估患者整體預后提供了便捷有效的方法，并可為臨床決策奠定基礎。高危組患者中位生存時間僅48 d，應以姑息治療為主要措施；而對于中、低危組的患者，則有可能通過積極的多學科治療方案改善預后，延長生存期。

誠然，本研究存在一定的局限性。首先，作為回顧性分析難免存在病例選擇上的偏倚。其次，由于樣本量所限，對于少數患者合并的臟器功能不全及其他伴隨疾病，并未納入預后因素分析。此外，由于時間跨度較長，患者接受姑息治療前后的某些數據記錄不全，難以充分評估姑息治療的療效及其對生存期的影響。故本研究的重點為非治療因素的預測價值，以便為將來的PALM患者可能接受抗腫瘤治療提供參考。

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(本文編輯：呂芳萍)

Analysis of prognostic factors in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and synchronous liver metastases after palliative treatment

OuyangHuaqiang,MaWeidong,LiuFang,FangMinghui,QuanManman,PanZhanyu.

TianjinMedicalUniversityCancerHospital,NationalClinicalResearchCenterofCancer,KeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy,Tianjin300060,China

PanZhanyu,Email:zpan@tmu.edu.cn

Objectives To explore the prognostic factors of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and synchronous liver metastases (PALM) receiving palliative treatment. Methods The clinical characteristics, therapeutic approaches and survival outcomes of 108 consecutive patients with PALM who were pathologically diagnosed and received only palliative treatment at Tianjin Medical University Cancer Hospital from January 2001 to December 2015. were retrospectively analyzed. Survival rates were calculated by Kaplan-Meier method, and factors influencing the survival were analyzed by univariate and multivariate Cox proportional hazard regression model. Results Of these patients, 68 were male and 40 were female, with an average age of 58 years old. Seventy-seven (71.3%) cases or their relatives refused to receive anticancer therapies. Palliative treatments included choledochojejunostomy and/or gastrojejunostomy after exploratory laparotomy for 5 (4.6%) cases, percutaneous transhepatic biliary drainage (n=22, 19.4%), drug analgesia (n=79, 73.1%), drug analgesia combined with percutaneous neurolytic coeliac plexus block (n=17, 15.7%). The median survival time (MS) was 94 days in all patients. Karnofsky performance score (KPS)<80, lymph node metastases, ascites, fasting blood glucose ≥6.1 mmol/L and lactate dehydrogenase (LDH) ≥250 U/L were independent risk factors influencing prognosis of PALM. Three groups were categorized according to the number of the above 5 risk factors for 0～1 in low risk group, 2～3 in middle risk group and 4～5 in high risk group, and the MS of 3 groups was 137, 95 and 48 days, respectively, with an extremely statistical significance (P<0.0001). Conclusions KPS, lymph node metastases, ascites, fasting blood glucose and LDH were the risk factors for prognosis of PALM. Patient stratification according to the above factors is more advantageous for judging individualized prognosis and can provide reference for making clinical decision.

Pancreatic neoplasms; Liver neoplasms, secondary; Palliative care; Prognosis

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.06.003

300060 天津，天津醫科大學腫瘤醫院中西醫結合科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室

潘戰宇，Email： zpan@tmu.edu.cn

國家自然科學基金(81503562)；國家臨床重點專科建設項目(2013-544)

2016-06-29)