免疫營養在食管癌術后應用進展

羅湘玉（綜述） 郭家龍 張軍（審校）★

免疫營養在食管癌術后應用進展

羅湘玉（綜述） 郭家龍 張軍（審校）★

惡性腫瘤患者多伴有營養不良和免疫功能低下。根據已有報道，患有消化道惡性腫瘤的住院患者中，存在營養不良的發生率＞30%［1］。食管癌患者術前常有進食梗阻、進食量減少，而且常導致不同程度的營養不良及免疫功能低下，術后長時間禁食及手術創傷進一步加重負氮平衡，使原有的營養不良及免疫功能低下進一步加重，因而易出現感染及吻合口瘺等并發癥。因此，及時、合理、充分的營養支持，對減少術后并發癥及腫瘤的預后改善具有重要意義。免疫增強型腸內營養支持（簡稱“免疫營養”）是近年來腸內營養研究的熱點之一［2］，現將其在食管癌患者術后的應用做一綜述。

1 免疫營養支持

免疫營養（immunonutrition）支持是指在標準的營養支持配方基礎上添加一些特異性免疫營養物質，不但改善腫瘤患者的營養，而且發揮改善免疫機制、調節機體炎性反應的作用。目前研究及應用較多的免疫營養物質有：谷氨酰胺（glutamine， Gln）、精氨酸（arginine， Arg）及ω-3脂肪酸等免疫物質。研究表明［3］，將免疫營養支持應用于腫瘤患者，可以促進蛋白質合成和酶表達，激活粒細胞和腸上皮細胞的增殖，因此不僅有改善腫瘤患者營養、免疫及生活質量的作用，在一定程度上也可以起到延長腫瘤患者生存期的作用。

1.1 Gln Gln是體內含量最豐富的游離氨基酸，約占細胞內游離氨基酸總量的＞50%。作為糖原合成的刺激物，其可以降低血糖；提高生長因子和胰島素水平，通過以上各種機制調節腫瘤患者的代謝率。Gln還能促進腸黏膜細胞增殖從而維護腸屏障功能的完整，防止腸黏膜萎縮、保持其通透性增加、減少腸道細菌移位、降低腸源性感染的發生；另外也可維持分泌性免疫球蛋白（SIgA）的水平，并維持腸相關淋巴組織的結構和功能，進而增強免疫力［4］。

1.2 Arg Arg也是一種條件必需氨基酸，其可以促進具有合成作用激素的釋放和維持氮代謝的平衡，并且具有免疫刺激和胸腺刺激作用。Arg的營養支持作用主要是增加機體內氮的正平衡；促進肌肉內蛋白質的合成；控制蛋白質的更新；改善機體氮平衡，提高機體免疫功能。Arg 還具有對腸道屏障功能的保護作用，此外，Arg能提高機體在手術、創傷、腫瘤等病理情況下血液中 IgE、IgC的濃度，發揮改善機體的體液免疫功能，其潛在機制可能是通過改善氮平衡，尤其是功能性蛋白質的合成而發揮作用的［5］。

1.3 ω-3脂肪酸 ω-3可抑制亞油酸轉變成花生四烯酸，同時ω-3可取代細胞膜磷脂中的ω-6，降低前列腺素、白三烯的生成，從而減少促炎因子的產生，降低超敏反應發生率，有助于增強機體免疫能力，減少內毒素移位等。因此ω-3是腸內免疫營養劑中的關鍵成分。存在營養不良的腫瘤患者中，在圍手術期使用含ω-3脂肪酸的免疫EN制劑，有助于促進傷口愈合，減少并發癥，增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，縮短住院周期，延長無病生存時間［6］。已有的研究表明［7］，使用ω-3脂肪酸有利于提高腫瘤患者機體的免疫功能，與腫瘤患者預后有正相關性。

1.4 核苷酸 核苷酸參與體內所有細胞的代謝活動，當其缺乏或供給不足時，快速增殖的腸黏膜細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的增殖程度均相應減少，出現明顯的免疫抑制，易出現細菌易位，機體抗病毒和細菌感染能力明顯降低。在應激狀態下，補充外源性的核苷酸可增強機體的免疫功能，恢復在高分解狀態下蛋白質缺乏而引起的免疫功能喪失。Fanslow等［8］比較喂以含或不含核苷酸飲食的小鼠的免疫反應及其對念珠菌的易感性結果，發現攝入無核苷酸飲食組的小鼠在真菌感染后的免疫反應能力較差，其生存時間顯著縮短。

2 免疫營養評價指標

惡性腫瘤患者除營養不良外，還可以同時伴有免疫功能低下，表現在細胞免疫功能缺陷，機體對癌細胞的殺傷能力減退，同時手術可削弱機體的免疫應答能力，通常采用以下細胞免疫和體液免疫的指標來對免疫營養的作用進行評價。

2.1 細胞免疫指標 淋巴細胞總數（TLC）、T淋巴細胞亞群（包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。機體免疫系統功能的穩定有賴于輔助性T細胞（Th）和抑制性T細胞（Ts）兩亞群間的平衡，CD4+細胞能促進效應T細胞發揮抗腫瘤作用，CD8+主要起免疫抑制作用，Th/Ts二者之間的平衡可通過CD4+/CD8+比值來評估，其比值可作為衡量腫瘤患者免疫抑制程度的一項重要指標，低CD4+、CD4+/CD8+及高CD8+提示機體免疫狀態不利［9］。

2.2 體液免疫指標（IgG、IgM、IgA） 約70%～80%的免疫球蛋白（Ig）是在胃腸道中產生的，其大部分來源于腸上皮相關淋巴組織（GALT）。已有研究表明，給予充足腸內營養制劑的動物模型能良好的維持黏膜GALT和IgA的水平。研究發現腫瘤患者術后，IgG、IgM、IgA水平等均有不同程度的下降，提示體液免疫功能受到抑制［10］。

3 食管癌術后營養支持

近年，腸內營養（Enteral Nutrition，EN）越來越受重視，并逐漸被人們所接受。研究表明［11］，胃功能于術后1～2d基本恢復正常，大腸功能于術后3～5d可恢復正常，而小腸的蠕動消化、吸收功能在術后幾小時即可恢復正常，這是術后早期EN的實施的理論依據。

傳統觀念認為，食管癌術后與其他胃腸道手術一樣，由于麻醉、創傷的影響，腸道會有3d左右的腸麻痹期，正常的腸道功能受到影響，阻礙小腸的消化吸收功能。實際上，小腸的蠕動和腸鳴音在腹部手術后2h即已恢復；術后胃腸道麻痹僅局限于胃和結腸，術后6～12h小腸能接受營養物質的輸入。因此，在血流動力學穩定的前提下，食管癌術后患者6～12h即可實施EN支持。另外，早期應用腸內營養也可以減少食管癌術后一些致命性并發癥，例如吻合口瘺、嚴重肺部感染等并發癥的發生率［12］。

4 免疫營養在腫瘤患者中的臨床應用進展

目前研究表明，免疫營養支持對于腫瘤患者，能夠促進蛋白質合成和酶表達，激活粒細胞和腸上皮細胞的增殖，可以改善營養、免疫及生活質量，并可延長生存時間。但營養支持除能改善患者營養狀況，也有促進腫瘤生長的危險。Kemen等［13］對腫瘤患者進行術后早期腸內營養，證實其能顯著改善患者的免疫反應和幫助克服術后的免疫抑制。Matsuda等［14］研究發現，結直腸癌患者術前接受免疫營養，可以糾正T細胞群失衡，改善患者的免疫狀況，可能有助于此類患者的臨床轉歸。相反，Lobo等［15］的研究結果發現癌灶切除術后早期，在腸內營養中添加谷氨酰胺制劑，未能改善患者的轉歸。

5 免疫營養在食管癌術后的應用

有數據顯示，在一些胃腸道腫瘤患者中，圍術期使用免疫營養能夠減少感染相關的并發癥發生率以及降低住院時間［16］。與一些標準的營養配方比較，多數免疫營養配方中含高比例的ω-3脂肪酸，以及精氨酸、核酸、谷氨酰胺和抗氧化物質，這種配方具有更強的抗炎效果。由于這種配方成分的異質性，因此，無法確認何種成分起了作用。最近，Mudge等［17］針對食管癌患者中免疫營養劑的使用進行研究，綜述相關文獻發現，由于所研究患者數目和研究設計的異質性所導致的數據不充分，無法得出明確的結論。而一些行上消化道手術的患者，術后給予5d的免疫營養可以明顯減少感染相關并發癥的發生率。Senkal［18］研究發現，與標準腸內營養配方比較，接受免疫營養患者的免疫系統能夠予以保存。另外一些相關研究則進一步闡明了這種能夠減少并發癥的機制，Ryan等［19］證實大部分胃腸外科手術患者使用免疫營養后，其血漿IgG和IgM水平明顯增高，這或許能從病因學方面解釋術后感染相關并發癥減少的原因［20］；該研究同時比較了圍術期接受免疫營養和常規營養兩組結腸癌手術患者情況，發現免疫營養組患者IL-6明顯減少，中性粒細胞吞噬功能明顯增強。有學者最近研究了22例食管癌患者，術后連續5d給予750ml免疫營養配方，并且系統檢測了自然殺傷細胞激活因子和Th17細胞的活力，發現免疫營養組患者中細胞介導的抗體相關的細胞毒作用得到顯著增強［21］。

而對于最適劑量，一項非隨機化研究比較了術前給予500～1000ml免疫營養劑量范圍，發現小劑量亦產生相似效應，而相關腹瀉癥狀的發生率并未增加。另外，在針對食管癌患者術前使用免疫營養的一個統一建議形成之前，需要進一步針對特殊成分的組分和劑量進行深入研究。

6 展望

大量臨床試驗研究結果充分顯示圍手術期應用免疫營養在防范術后感染性并發癥方面具有重要作用，提出了在手術損傷導致機體免疫功能抑制狀態前即提供營養支持的觀念。免疫增強配方的腸內營養制劑，對降低手術后期感染性并發癥的發生率具有明顯效果，而住院天數和抗生素的節省可補償營養劑的附加費用。免疫增強的營養支持在腫瘤外科取得了較大進展，但還存在一些尚未解決的問題：免疫營養基質添加的多少對患者免疫功能的提高是否具有劑量—效應關系，免疫營養對患者術后放化療耐受性的影響，以及對腫瘤復發和轉移，甚至預后的影響等。這些問題的解決將會使免疫增強的營養支持治療研究推向更高水平。

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湖北省自然科學基金項目（2011CDC051）

442000 湖北醫藥學院附屬太和醫院心胸外科