多西他賽血液毒性人群間差異回顧分析及臨床觀察

陳　卓，王　芳，李　林，朱明智，谷元廷

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多西他賽血液毒性人群間差異回顧分析及臨床觀察

陳卓，王芳，李林，朱明智，谷元廷

(鄭州大學第一附屬醫院乳腺外科，河南 鄭州 450052)

[關鍵詞]多西他賽；血液學毒性；乳腺癌；推薦劑量

多西他賽是一種抗腫瘤藥物，通過加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩定的非功能性微管束，進而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。1996年首次被美國食品藥品管理局推薦用于局部進展或初始治療失敗的轉移性乳腺癌。多西他賽的推薦劑量為60~100 mg·m-2，每3周1次，1 h靜脈內注射。目前，多西他賽被廣泛用于乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食管癌和前列腺癌的治療。多西他賽已經成為重要化療藥物，有很多關于多西他賽的基礎或臨床應用研究已經開展或正在進行。在一些全球性或多中心的臨床研究中多西他賽的應用劑量為100 mg·m-2，但是不適用于亞裔人群，因其遠遠超過亞裔人群的推薦劑量。嚴重的血液學毒性在亞裔人群(60 mg·m-2)中比在西方人群(75~100 mg·m-2)中發生更頻繁。本文通過回顧性分析，發現多西他賽的血液學毒性在種族間的差異，并臨床觀察多西他賽75 mg·m-2聯合環磷酰胺3周方案治療中國早期乳腺癌患者的應用情況。

1多西他賽的藥動學特點

劑量在85~115 mg·m-2之間時，多西他賽的藥動學特點符合三室模型，半衰期為(13.5±7.5) h，血漿清除率為(21.1±5.3)L·h-1·m-2，分布容積為(72±40)L[1-2]。多西他賽主要通過肝細胞色素酶P450(CYP)3A亞型 CYP3A4和CYP3A5代謝，以原藥或代謝產物形式通過膽道或小腸清除[3-4]。多西他賽主要與血清中的脂蛋白、酸性糖蛋白和白蛋白結合。酸性糖蛋白個體間差異較大，是決定多西他賽血漿結合個體間差異的主要因素[5]。多個Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗[6]發現，西方人群的多西他賽清除率與α1-酸性糖蛋白、肝功能、年齡和體表面積有關。在日本患者中，多西他賽的清除率也具有類似的關系[7]。但是兩者間的平均值與變異系數是相似的，亞裔人群與西方人群的清除率無明顯差異。

2多西他賽的毒副反應特點

多西他賽3周方案的常見毒副反應包括中性粒細胞減少、白細胞減少、周圍神經炎、腹瀉、脫發、乏力和惡心等。中性粒細胞減少是一個限制多西他賽給藥劑量的毒副反應[1,8-9]。在亞裔臨床研究與非亞裔臨床研究的對比中可以發現，在亞裔人群中Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少的發生更頻繁[10]。

3多西他賽劑量與療效的關系

在一項Ⅲ期臨床試驗[11]中，527例乳腺癌復發患者被隨機分為3組，分別以60、75、100 mg·m-2的劑量進行二線治療。隨著劑量從60 mg·m-2到100 mg·m-2的增加，腫瘤的緩解率也是增加的(分別為 22.1%、23.3%和36.0%)，但是緩解率之間并無明顯差異。一項日本的藥動學分析發現多西他賽的療效與藥時曲線下面積(area under the curve，AUC)之間也沒有關聯。但是，在大型人群藥動藥效學分析中發現，累積劑量和酸性糖蛋白水平是預測非小細胞肺癌患者預后的獨立因素[12]。在6項Ⅱ期臨床試驗[13]中多西他賽單藥100 mg·m-2治療非小細胞肺癌，酸性糖蛋白水平是預測腫瘤反應率和生存期的重要因子。但是，能夠預測多西他賽療效的生物指標目前還沒有被發現。

4多西他賽在中國乳腺癌患者中的臨床觀察及結果

選取2014年10至2015年5月于我院病理診斷為乳腺癌并接受多西他賽聯合環磷酰胺方案化療的患者。患者需滿足以下條件：預計生存時間>12周；年齡>18歲；血常規示中性粒細胞>1.5×109·L-1且血小板>100×109·L-1；腎功能檢查示肌酐<2倍正常值上限且總膽紅素<1.5倍正常值上限；肝功能檢查示谷丙轉氨酶和(或)谷草轉氨酶<1.5倍正常值上限且堿性磷酸酶<2.5倍正常值上限。化療期間不使用其他影響CYP3A的藥物。

所有患者均以多西他賽聯合環磷酰胺方案每3周1次進行化療，共行6周期，具體用藥方案：多西他賽75 mg·m-2，d1；環磷酰胺500 mg·m-2，d2。化療第1天、第3天預防性應用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)300 μg，當出現中性粒細胞減少時，每天應用G-CSF 300 μg。

共有34例患者的65周期被觀察，其中27周期(41.5%)出現Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少，23周期(35.4%)出現Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少。

5結語

雖然能夠有效預測多西他賽療效的生物指標仍未被確立，但是腫瘤緩解率在60~100 mg·m-2區間內呈遞增趨勢。就目前而言，增加多西他賽劑量是一種提高化療療效的方法。但是，隨著劑量的增加，骨髓抑制的程度會逐漸加重。血液學毒性是限制多西他賽劑量的關鍵毒副反應。由于中性粒細胞減少可增加發熱、感染的風險，甚至危及生命，所以如何確立多西他賽安全有效的劑量是我們需要進一步探討發現的。

通過對多西他賽的藥動學研究分析發現，不同種群間多西他賽的藥動學參數無明顯差異。但在同樣的劑量下，甚至相對低劑量下，亞裔人群出現Ⅲ、Ⅳ度血液學毒性的風險要高于西方人群。這種毒副反應上的差異可能是由未知的基因、非結合多西他賽濃度的差異或種群間白細胞水平的差異導致的，但其中的機制仍未闡明[14]。

很多亞裔人群的研究數據來自日本，關于中國人群的臨床研究還較少。在本次臨床觀察中發現，多西他賽75 mg·m-2聯合環磷酰胺方案在中國乳腺癌患者中出現Ⅲ、Ⅳ度中心粒細胞減少的概率為35.4%，要高于其他研究中應用單藥多西他賽的概率(29.5%、24%、21.1%、21%、29.9%)[15-19]。而且所有觀察對象都預防和治療性應用了G-CSF，化療期間并沒有出現發熱性中性粒細胞減少和感染。隨著支持治療的進步及臨床醫生經驗的增加，多西他賽75 mg·m-2聯合環磷酰胺對中國患者來說是可以接受的。

多西他賽的藥動學參數有顯著個體間差異，毒副反應和療效同樣具有顯著個體差異[20-22]。AUC是惟一能夠預測嚴重毒副反應的參數[13]。Engels等[23]通過藥動學參數調整劑量使個體間差異在1周期后減少了35%，并且白細胞減少和中性粒細胞減少的比例減少了50%。Yamamoto等[24]也發現通過清除率及目標AUC(2.66 μg·h-1·mL-1)計算出的個體化劑量比通過體表面積計算出的劑量能顯著縮小AUC的標準差。因此，以AUC為參考的個體化用藥能夠更加安全有效。目標AUC目前仍未確立，根據AUC如何調整用藥劑量仍需進一步的研究。

總之，亞裔人群相對西方人群在應用多西他賽過程中更容易出現血液學毒性，造成人群間多西他賽血液學毒性差異的原因仍需更深入的藥理學研究探討。隨著支持治療的進步及臨床醫生經驗增加，多西他賽75 mg·m-2聯合環磷酰胺方案對中國乳腺癌患者是安全的。個體化用藥的實現需要更多的研究。

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(收稿日期：2015-07-10)

[中圖分類號]R737.9；R730.53

[文獻標識碼]B

[文章編號]1673-5412(2016)01-0068-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.021

作者簡介：陳卓(1989-)，男，碩士在讀，主要從事乳腺癌相關基礎與臨床研究。E-mail:402601407@qq.com