洛鉑聯合依托泊苷方案一線治療老年廣泛期小細胞肺癌臨床研究

聶志勇，鄭東煥，賈海全，吳　濤，王曉芳

(1.安陽市腫瘤醫院，河南 安陽 455000；2.安陽市第六人民醫院神經內科，河南 安陽 455000)

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洛鉑聯合依托泊苷方案一線治療老年廣泛期小細胞肺癌臨床研究

聶志勇1，鄭東煥2，賈海全1，吳濤1，王曉芳1

(1.安陽市腫瘤醫院，河南 安陽 455000；2.安陽市第六人民醫院神經內科，河南 安陽 455000)

[摘要]目的探討洛鉑聯合依托泊苷方案一線治療老年廣泛期小細胞肺癌的有效性和安全性。方法68例廣泛期小細胞肺癌患者按照確診順序連續入組，按隨機數字表法分為順鉑聯合依托泊苷和洛鉑聯合依托泊苷組，每組34例。2種方案均21 d為1周期，連用2個周期評價近期療效、毒副反應。結果洛鉑聯合依托泊苷組有效率低于順鉑聯合依托泊苷組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組疾病控制率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組無進展生存期、總生存期比較差異均無統計學意義(P>0.05)。在毒副反應方面，洛鉑聯合依托泊苷明顯輕于順鉑聯合依托泊苷。在改善生活質量方面，洛鉑聯合依托泊苷明顯優于順鉑聯合依托泊苷。結論老年廣泛期小細胞肺癌采用洛鉑聯合依托泊苷方案較順鉑聯合依托泊苷方案更能改善患者生活質量，且更安全。

[關鍵詞]小細胞肺癌；洛鉑；順鉑；依托泊苷；化療；毒副反應

肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，全部肺癌中小細胞肺癌占15%～20%，其中約60%～70%的患者為廣泛期，在被確診為小細胞肺癌時已發生多部位轉移，廣泛期小細胞肺癌患者5 a總生存率約為2%。小細胞肺癌臨床特點為惡性程度極高、倍增時間短、增殖迅速、細胞分化差、轉移早且廣泛等[1]。化療是治療廣泛期小細胞肺癌的主要手段，順鉑聯合依托泊苷是小細胞肺癌近30 a來循證醫學級別最高的一線標準方案；順鉑有嚴重的胃腸道反應、耳毒性、腎毒性及神經毒性[2]。洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，洛鉑與順鉑抗腫瘤活性相當，毒副反應輕，水溶性更好，抗瘤譜廣，抗瘤活性強，且與順鉑、卡鉑無交叉耐藥性[3]。LBP在治療劑量下毒副反應較輕，幾乎無肝毒性、腎毒性和神經毒性，胃腸道反應較輕，其主要毒副反應為骨髓抑制。為了探索一線治療老年廣泛期小細胞肺癌高效、低毒的新型鉑類藥物及其聯合化療方案，現將我院2013年1月至2014年1月行一線化療的68例老年廣泛期小細胞肺癌進行非盲態、前瞻性、對照研究，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組68例經臨床、影像學、病理組織學證實的老年廣泛期小細胞肺癌患者，PS評分：0~1分，符合化療指征且無化療禁忌征者，預計生存期>5個月。進行各項檢查(血尿常規、凝血功能、血糖、肝功能、腎功能、電解質、ECG、頭顱MRI、胸腹部CT、ECT、頸部彩超或全身PET-CT檢查)，經評估確診為廣泛期小細胞肺癌，胸部CT具有可評估病灶。

排除標準：1)重要器官功能衰竭、合并有其他免疫性代謝性疾病、嚴重全身軀體性疾病；2)嚴重病毒、細菌、真菌感染；3)嚴重水電解質酸堿平衡紊亂；4)重度骨髓抑制：出血傾向、重度貧血等。

治療前向患者本人或其受委托人談明病情，研究設計符合倫理學要求，充分溝通獲得患者及其受委托人同意，并簽署病情告知書及化療同意書。68例小細胞肺癌患者按照確診順序連續入組，其中男36例，女32例，年齡63～77歲，中位年齡67歲。全部患者均未接受手術、化療或放療。按隨機數字表法分為順鉑聯合依托泊苷組和洛鉑聯合依托泊苷組。2組患者年齡、性別、吸煙史、PS評分、轉移部位、病理分期等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表12組一般資料比較

項目洛鉑聯合依托泊苷組(n=34)順鉑聯合依托泊苷組(n=34)P中位年齡/歲67670.8250性別 男19(55.88)18(52.94)0.7198 女15(44.12)16(47.26)PS評分/分 013(38.24)11(32.35)0.4522 121(61.76)23(67.65)吸煙史 非吸煙9(26.47)10(29.41)0.5623 吸煙25(73.53)24(70.59)肝腦轉移 有7(20.59)6(17.65)0.8513 無27(79.41)28(82.35)

1.2治療方法及用藥情況1)順鉑聯合依托泊苷組：順鉑80 mg·m-2，d1+依托泊苷100 mg·m-2，d1~3，21 d為1周期，最多6周期；2)洛鉑聯合依托泊苷組：洛鉑30 mg·m-2，d1+依托泊苷100 mg·m-2，d1~3，21 d為1周期，最多6周期。

2組化療時進行標準化的輔助治療7 d：肌肉注射胃復安 10 mg+苯海拉明20 mg bid、靜注托烷司瓊注射液5 mg qd等預防胃腸道反應，加強補液水化治療。化療期間每周復查血常規、肝功能、腎功能。如果白細胞低于3.0×109·L-1時給予粒細胞集落刺激因子。如果達到Ⅳ度骨髓抑制，調整化療藥物劑量，下周期劑量減少原來劑量的20%。每完成2周期化療后進行評價療效，對疾病得到控制病例繼續原方案治療。化療持續至多6周期，或出現不能接受的毒副反應，或治療至疾病進展。全部病例均治療3~6周期。復查行胸腹CT、頭顱MRI，隨訪24個月。

1.3療效和毒副反應評定項目及標準所有患者化療期間每周檢查血常規、生化指標1次。化療前和連續化療2周期后，觀察臨床反應，檢測CEA、NSE，通過胸部CT評估肺癌病灶變化。按照WHO標準進行觀察和判斷毒副反應，分為0～Ⅳ度，每完成1周期化療后可評價毒副反應。

療效評價：每2周期化療結束后參照WHO實體瘤療效評價標準進行評價，完全緩解(CR)：腫瘤消失，體檢無腫瘤存在征象，持續>1個月；部分緩解(PR)：無新病灶出現，腫瘤2個最大相互垂直的直徑乘積縮小>50%，并持續>1個月；穩定(SD)：腫瘤2個最大的互相垂直的直徑乘積縮小≤50%或增大≤25%并持續>1個月；惡化(PD)：出現新病灶，或腫瘤2個最大的互相垂直的直徑乘積增大>25%。觀察無進展生存期和總生存期。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率[4]。

化療毒副反應評價：參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒副反應反應分度評價標準，分為0～Ⅳ度。

生活質量評價：1)生活質量核心問卷30：惡心、嘔吐、食欲下降、乏力等癥狀；2)肺癌問卷13：氣促、脫發、呼吸困難等癥狀。

2結果

2.12組臨床療效比較2組68例小細胞肺癌患者均順利完成3~6周期化療，其中5例患者化療期間因發生Ⅳ度骨髓抑制，調整了化療藥物劑量。

近期療效：洛鉑聯合依托泊苷組有效率為 55.88%，順鉑聯合依托泊苷組為61.76%，差異有統計學意義(P=0.047 1)。洛鉑聯合依托泊苷組疾病控制率為82.35%，順鉑聯合依托泊苷組為85.29%，差異無統計學意義(P=0.828 2)。

遠期療效：洛鉑聯合依托泊苷組無進展生存期為5.27個月，順鉑聯合依托泊苷組為5.82個月，差異無統計學意義(P=0.218 6)。洛鉑聯合依托泊苷組中位生存期為13.12個月，順鉑聯合依托泊苷組為12.73個月，差異無統計學意義(P=0.341 3)。

2.22組毒副反應比較發生嚴重毒副反應的情況：洛鉑聯合依托泊苷組3例，順鉑聯合依托泊苷組4例，發生率分別為8.82%和11.76%，差異無統計學意義(P=0.985 1)。2組均無治療相關嚴重毒副反應致死病例，其中順鉑聯合依托泊苷組發生1例治療相關嚴重毒副反應為中性粒細胞減少。2組毒副反應見表3。

表2　2組毒副反應比較　%

2.32組生活質量比較1)生活質量核心問卷30：洛鉑聯合依托泊苷方案與順鉑聯合依托泊苷方案比較受試者惡心、嘔吐(P=0.000 3)、食欲下降(P=0.000 5)、乏力(P<0.000 1)等癥狀得到明顯改善；2)肺癌問卷13：洛鉑聯合依托泊苷方案與順鉑聯合依托泊苷方案比較受試者氣促(P=0.008 1)、脫發(P=0.006 9)、呼吸困難(P=0.047 5)等癥狀明顯得到改善。

3討論

目前肺癌發病率、死亡率均居惡性腫瘤第1位，肺癌中小細胞肺癌發病率約占的15%～20%，約2/3的小細胞肺癌患者確診時已經發生遠處轉移。小細胞肺癌是高度惡性、預后極差的惡性腫瘤之一，較早即發生遠處轉移，小細胞肺癌細胞具有高度侵襲性、增殖速度快。最新肺癌治療指南中指出：少數早期小細胞肺癌患者可以手術切除，多數中晚期患者在確診時已進展為廣泛期、失去了根治性手術的機會，只能采取以化療為主的綜合治療方案，初治小細胞肺癌對化療藥物的敏感性較高，從而控制腫瘤進展、延長生存期、減輕臨床癥狀、改善生活質量[5]。

小細胞肺癌標準化療方案是順鉑聯合依托泊苷方案，因其療效確切，廣泛應用于臨床。臨床常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑等。順鉑是重金屬絡合物，具有抗瘤譜廣、抗瘤作用強、與多種抗腫瘤藥物有協同作用，是使用最廣的抗腫瘤藥物之一，包括乳腺癌、食管癌及非小細胞肺癌等[6]。順鉑主要作用于細胞的DNA的嘧啶堿基和嘌呤堿基，影響DNA鏈間及鏈內的交鏈，干擾腫瘤細胞DNA復制，損傷細胞膜上的結構，抑制腫瘤進展。但是順鉑的胃腸道反應、腎毒性、耳毒性、骨髓抑制等較為嚴重，明顯限制了其臨床應用，尤其在老年患者中使用受限。

依托泊苷是鬼臼脂中提取的木脂體類成份，和DNA拓撲異構酶-Ⅱ相互作用，形成藥物-酶-DNA復合物，作用于G2期或晚S期，阻礙DNA修復，是較強的廣譜抗腫瘤藥物[7]。

洛鉑是第3代鉑類抗腫瘤新藥,作用機制是通過和Pt-AG、Pt-GG形成鏈內交叉連接，干擾腫瘤細胞周期的運行，阻礙DNA的復制和轉錄。臨床前研究顯示，洛鉑的抗瘤指數等于或高于順鉑或卡鉑。洛鉑且與順鉑無交叉耐藥； DNA的結合速率洛鉑比DDP快10倍以上，洛鉑的抗癌瘤活性比順鉑更廣譜；洛鉑的毒副反應較順鉑輕，尤其胃腸道反應及腎毒性較輕。但洛鉑明顯的毒副反應是骨髓抑制，隨劑量增加而加重，一般不影響治療，停藥后可逐漸恢復。Salgia等[8]報道，洛鉑在治療初治小細胞肺癌患者中的療效不劣于順鉑，洛鉑的胃腸道反應、腎毒性較輕，而Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制發生率稍高。因此，對老年、胃腸道反應較重、腎功能差的小細胞肺癌患者，可改用洛鉑。

本組研究結果顯示，洛鉑聯合依托泊苷組有效率低于順鉑聯合依托泊苷組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組疾病控制率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組無進展生存期、總生存期比較差異均無統

計學意義(P>0.05)。在毒副反應方面，洛鉑聯合依托泊苷明顯輕于順鉑聯合依托泊苷。在改善生活質量方面，洛鉑聯合依托泊苷明顯優于順鉑聯合依托泊苷。

綜上所述，老年廣泛期小細胞肺癌采用洛鉑聯合依托泊苷方案較順鉑聯合依托泊苷方案更能改善患者生活質量，且更安全。

參考文獻：

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[7]楊柳青,秦叔逵.第三代鉑類藥物洛鉑的研究新進展[J].臨床腫瘤學雜志,2009,14(12):1134-1136.

[8]Salgia R,Hensing T,Campbell N,et al.Personalized treatment of lung cancer[J].Semin Oncol,2011，38(2):274-283.

(收稿日期：2015-05-22)

[中圖分類號]R734.2；R730.53

[文獻標識碼]B

[文章編號]1673-5412(2016)01-0071-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.022

作者簡介：聶志勇(1980-)，男，碩士，主治醫師，主要從事腫瘤內科臨床工作。E-mail:nzy2009@126.com通信作者：鄭東煥(1977-)，女，主治醫師，主要從事神經內科臨床工作。