中西醫結合治療嬰兒膽汁淤積性肝病臨床研究現狀

許麗，　劉亞麗，　魏克倫

110016 沈陽，解放軍沈陽軍區總醫院兒科(許麗，劉亞麗)；110004 沈陽，中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒科(魏克倫)

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綜述

中西醫結合治療嬰兒膽汁淤積性肝病臨床研究現狀

許麗，劉亞麗，魏克倫

110016 沈陽，解放軍沈陽軍區總醫院兒科(許麗，劉亞麗)；110004 沈陽，中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒科(魏克倫)

【摘要】嬰兒膽汁淤積性肝病是嬰兒期(包括新生兒期)常見的肝膽疾病之一，在活產嬰中發生率為1/2 500～1/5 000。患兒若膽汁淤積持續不緩解，可加速肝細胞損害，隨病程進展而發展為肝纖維化和肝硬化。如何選擇有效藥物進行早期治療，尤為關鍵。本文從分析嬰兒膽汁淤積性肝病的病因、發病機制及臨床特點，探討現階段嬰兒膽汁淤積性肝病的治療方法入手，分析中西醫結合治療的優勢，不僅在保肝、抗炎以及整體免疫調解方面顯示出綜合治療的優勢，并可達到增加療效、改善預后的目的。

【關鍵詞】嬰兒膽汁淤積性肝病；中藥；中西醫結合；治療；兒童

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholelstatic hepatopathy,ICH)是嬰兒期(包括新生兒期)常見的疾病之一，兼有膽汁淤積和肝病兩方面的表象[1]。ICH在國內尚缺乏流行病學資料，但普遍認為其發病率明顯高于西方國家[2]。ICH在活產嬰中發生率為1/2 500～1/5 000，目前已成為中國兒童肝病的首位住院原因[3]。ICH是由各種原因引起的肝細胞和(或)毛細膽管分泌功能障礙，或膽管病變導致膽汁排泄減少或缺乏，同時合并病理性肝病體征(質地變硬或肝肋下>2 cm)，谷丙轉氨酶和(或)谷草轉氨酶增高等肝功能異常[4]，已得到臨床醫師普遍關注[5]。患兒若膽汁淤積持續不緩解，可加速肝細胞損害，隨病程進展而發展為肝纖維化和肝硬化。因此，如何選擇有效藥物進行早期治療，尤為關鍵。對ICH治療西醫多采用護肝、降酶、利膽及支持等治療，明確有病毒或細菌感染的藥物選用也有一定的局限性，療效不理想。中醫膽汁淤積性肝病屬黃疸范疇，病位在肝膽、脾胃，常選活血化瘀、清熱利濕、涼血化痰等方法，辨證論治是中醫的主要原則[6]。因此，中西醫聯合治療，可充分發揮互補效應，不僅具有一定的抗炎的作用，而且在保肝、抗炎、抗肝纖維化以及整體免疫調解方面顯示出綜合治療的優勢，達到增效減毒的目的。

1ICH病因與臨床特點

該病病因廣泛，不同病因肝損害機制的臨床特點及預后不同。感染是一個重要因素，其中巨細胞病毒(cytomegaoviyns，CMV)感染，細菌感染(膿毒癥、尿路感染、支氣管肺炎)為主要原因，其他包括營養方式、遺傳代謝性疾病及特發性嬰兒膽汁淤積癥等[7]。黃志華等[8]總結1 096例ICH患兒發現，其中膽道閉鎖占33.5%，CMV肝炎20.8%，遺傳代謝病8.93%，病因不明28.46%。

1.1感染因素所致膽汁淤積性肝病胎兒及嬰兒時期的CMV感染常累及肝臟，是引起ICH中最常見的病因。CMV感染在國內相當普遍，在臨床實踐中約有1%新生兒膽汁淤積癥被診斷為CMV肝炎[9]。膽汁淤積性肝病是CMV導致的病毒性肝病的主要類型[10]，臨床表現為持續性黃疸，肝臟腫大，部分伴有脾臟腫大，糞便淺黃，甚至白色，聽力損害等。嬰兒尤其新生兒在革蘭陰性菌(埃希菌多見)感染時，會引起肝臟病變和肝內膽汁淤積，有文獻報道膿毒癥時，可有膽汁淤積，其臨床表現與細菌感染相關性肝臟損害嚴重性有關[4]。劉圣煊等[2]研究表明，由梅毒引起的嬰兒肝損害發病率在國內有上升趨勢，原因不明的膽汁淤積性肝病占28.21%。

1.2新生兒腸外營養相關性膽汁淤積(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)腸外營養在臨床上廣泛應用，挽救了無數新生兒的生命[11]，但其相關并發癥也日漸引起臨床醫生的關注，其中PNAC是最常見的并發癥，PNAC又名繼發性膽汁淤積。目前，PNAC的發生機制尚不明確，可能的危險因素包括低出生體質量、早產、腸外營養持續時間、缺乏腸內喂養、膿毒癥、相關酶缺乏、遺傳因素、氨基酸的成分和水平、非蛋白熱量攝入過多及有毒微量元素作用等[12]。資料顯示，應用腸外營養的PNAC發生率為15.63%[12]，與國外報道的7.4%～84.0%[13]及國內報道的14.7%～23.4%[14-15]均接近。早產是誘發PNAC的重要因素之一。研究表明胎齡越小，出生體質量越低，PANC的發生率越高[16]。腸內營養在早產兒肝膽、胃腸功能發育過程中非常重要[17]。因此，極低出生體重兒應盡早開始腸內喂養。

1.3其他累及肝內外膽管的疾病，如膽道閉鎖、膽總管囊腫、膽結石、Alagille綜合征、膽汁黏稠、新生兒硬化性膽管炎等。其中，金溪縣家族性肝內膽汁淤積是一組常染色體隱性遺傳病，發病率為1/5 000～1/100 000[18]；原發性膽汁酸合成缺陷是一種罕見的染色體隱形遺傳疾病，約占ICH的1%～2%，國內已有3例報道[19-20]。

2ICH治療

2.1西醫治療

2.1.1抗病毒治療是嬰兒期肝炎綜合征治療的重要部分。針對CMV肝炎目前常用的抗病毒藥物為更昔洛韋，該藥對CMV肝炎治療后近期效果較好[21]。因此，國內西醫對CMV感染淤積性肝病的治療，仍將更昔洛韋作為兒童嚴重CMV感染的一線藥物，但由于更昔洛韋只是病毒抑制劑，只能抑制病毒產毒性感染，終止病毒對肝臟的進一步損傷，而對病毒已經引起的膽汁排泄異常、肝纖維化無明顯治療作用[22]。

2.1.2熊去氧膽酸是治療膽汁淤積性疾病最常用的藥物，具有利膽、抗凋亡及纖維化等作用[23]，也可起到分泌調解及抗炎作用。熊去氧膽酸用于輔助治療膽汁淤積，一定程度上改善肝功能，促進膽汁酸排泄和分泌，減少重吸收，延緩肝組織變性，治療安全性良好。有研究認為，熊去氧膽酸推薦劑量為13～15 mg/kg時，熊去氧膽酸可升至總膽鹽的50%，比值隨著劑量的增加而增高，結果疏水性膽鹽減少，毒性更小[24]。也有研究認為，高劑量和低劑量熊去氧膽酸療效相近，但低劑量副反應更小[25]。該藥禁用于膽管梗阻。

2.2中醫治療ICH屬于中醫黃疸病的范疇，“脾胃不病則不濕，肝膽不病則不黃”，黃疸期間重在健脾祛濕、清熱利膽。

2.2.1茵梔黃茵梔黃制劑由茵陳、梔子、黃芩、金銀花組成，具有退黃疸、降低谷丙轉氨酶、解痙利膽、抗病原微生物及利尿的作用[26]。彭紅等[27]證實茵梔黃對嬰兒肝炎綜合征有明顯的退黃、降酶、護肝作用。在茵梔黃制劑中，茵梔黃口服液經中華醫學會兒科分會新生兒學組及全國多家大醫院兒科臨床研究，其在新生兒利膽、保肝、退黃、抗炎均有更好的安全與療效。

2.2.2苦參堿注射液主要從中藥豆科槐植物苦豆子的成熟種子或花期地上部分中提取的一種生物堿[28]，具有清熱解毒，利膽退黃之功效。謝丹宇等[29]對該注射液治療CMV肝炎臨床效果及機制的研究結果表明，苦參堿注射液能抑制人巨細胞病毒DNA復制，并增強天然免疫，從而獲得與更昔洛韋相似的抗人巨細胞病毒感染的作用。

2.3中西醫結合中西醫結合治療，可充分發揮互補效應，達到增效減毒的目的。

2.3.1組方治療武漢市兒童醫院中西醫結合科篩選的利膽合劑針對更昔洛韋治療中的不足而擬定，以解毒利膽為主線，根據病情程度活血化瘀[1]，諸藥合并，共奏活血利膽退黃之功效。組方用藥按照中醫病癥結合模式[30]，疾病關鍵病理環節采用基礎方；根據辨證論治結果決定藥物劑量進退；在疾病的不同階段、不同證型間進行藥物調整[1]。聯合使用中西藥，使中西藥各自優勢得以充分發揮，中醫辨證、增效減毒。

2.3.2外治療法近年來，中醫的外治療法發展迅速。周裴等[31]用中藥敷臍聯合西藥治療嬰兒肝炎綜合征，結果治療組總有效率高于對照組，黃疸消退時間、肝脾回縮時間較對照組明顯縮短，差異有統計學意義(P<0.05)。王志敏等[32]自擬丹赤退黃湯直腸滴入治療嬰兒CMV肝炎的療效進行臨床實驗，結果表明丹赤退黃湯結合更昔洛韋抗病毒及保肝治療，療效明顯優于單用西藥治療。

3展望

ICH病因復雜，現在的醫學臨床已不是單純的經驗治療，循證醫學的原則對日常診斷治療產生深刻影響，任何一項治療措施，都應充分考慮對患兒疾病的治療效果，是否能降低致殘率及病死率，從而提高嬰幼兒生存質量。

盡管近年來在ICH診斷及治療方面有了長足進展，但兒科醫療工作者仍面臨諸多挑戰，在一些治療方案上還無法做到完全循證，也存在過度診斷和治療的問題。中國疾病譜及醫療體系不同于西方，治療上尚需在西醫治療體系的基礎上利用中醫辨證論治的特色手段，探討更加適合國內ICH的中西醫結合治療方案。

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(本文編輯：劉穎)

Clinical study of combined therapy of traditional Chinese and western medicine in the treatment of infantile cholestatic liver disease

XULi,LIUYali,WEIKelun.

TheGeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion，Shenyang110016，China.

【Abstract】Infantile cholestatic hepatopathy(ICH)is a common disease of the liver and gallbladder disease in infancy(including neonatal period),and the incidence of the disease is 1/2 500 ～ 1/5 000.If the patient is not relieved,the disease can accelerate the damage of the liver cells,and develop into liver fibrosis and cirrhosis with the progress of the disease.Therefore choosing effective drugs for early treatment is especially critical.Through analyzing the etiology,pathogenesis and clinical features of ICH， and exploring ICH treatment method of the present stage,this article analyzes the advantage of treatment of traditional Chinese medicine combined with western medicine,which not only lies in hepatoprotective,anti-inflammatory and immune mediation aspect,but also can increase the curative effect and improve the prognosis.

【Keywords】Infantile cholestatic liver disease;Traditional Chinese medicine;Traditional Chinese and western medicine;Treatment;Children

作者簡介：許麗(1977-)，女，醫學碩士，主管護師。研究方向：病理與病理生理學研究通訊作者：許麗，E-mail：478150611@qq.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.007

【中圖分類號】R720.5

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-3865(2016)02-0148-04

(收稿日期：2016-01-16)