腦白質疏松與多發性硬化關系研究進展

王靜靜（綜述） 張曉玲（審校）

腦白質疏松與多發性硬化關系研究進展

王靜靜1（綜述） 張曉玲2（審校）

腦白質疏松；多發性硬化；認知功能障礙

腦白質疏松癥（leukoaraiosis，LA）首先是作為一個影像學診斷術語于1987年由Hachinsk等[1]提出，表現腦室周圍以及半卵圓中心區呈腦白質彌漫性斑點狀或連續斑片狀改變。隨著CT和MRI對腦白質疏松檢出率增加，該病受到廣泛關注。LA的主要病理表現有膠質細胞增生、血管周圍間腔增大，少膠質細胞、髓鞘和軸突的丟失。多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經系統白質脫髓鞘病變為特點，遺傳易感個體與環境相互作用發生的自身免疫性疾病。臨床上以病變部位及發病次數的多發為特點，病理上以中樞神經系統多灶性炎性脫髓鞘為特征。很多研究顯示LA與MS病變多分布在皮質下白質、側腦室旁及半卵圓中心區[2-3]。LA盡管早期可無明顯癥狀，但病情呈進行性加重，是認知障礙的獨立危險因素，常引起日常生活能力及情感發生障礙。因此，深入研究兩者相關的發病機制、影像學表現、臨床表現，有助于早期預防工作的進行。

1 發病機制

腦白質疏松癥和多發性硬化均屬于慢性進行性脫髓鞘白質病變，臨床意義重大，盡管兩者之間存在相似之處的確切原因尚不明確，但目前有研究提出以下幾方面的原因或假說。

1.1 血流動力學改變 成年人的腦白質不僅血流量較灰質少，而且血管調節能力也較差，小動脈作為腦中最長、最彎曲的動脈，主要供應腦白質深部血流量，且隨著年齡的增長，小動脈彎曲度會變得更加迂曲，最終導致腦白質區血流量下降。腦室周圍區靜脈是腦白質灌注的最遠端區域，易發生缺血損傷[4]。Chung[5-6]和他的同事通過對患有頸靜脈回流障礙的LA患者的研究發現，隨年齡增長頸靜脈管腔橫截面積增厚，導致靜脈血流動力學改變（靜脈壓升高、相應靜脈擴張、靜脈血流量減少）；長期存在的血流動力學障礙會導致顱靜脈高壓，腦灌注壓下降，最終表現為腦血流下降，由此產生的缺氧雖不會引起腦壞死或灰質破壞，但足以引起白質變化。Varga等[7]對MS類型（原發性、進展型、復發緩解型）伴腦白質區影像學表現正常者與健康對照組比較發現，MS有一個特征：即使腦白質區影像學表現無異常信號，但腦白質區（尤其是腦室周圍）仍有明顯的腦血流量減低。Ge等[8]也有相關文獻證實這一點，并提出靜脈血流速時間延長是健康對照組的2倍。所以結合以上，腦血流動力學改變可能是腦白質疏松和多發性硬化共同的發病基礎之一。

1.2 線粒體假說 線粒體是細胞能量的轉換器，三羧酸循環、電子傳遞和氧化磷酸化均在線粒體內進行，被稱為細胞的“動力工廠”。線粒體基因變異是MS疾病重要的危險因素[9]。Vogler等[10]對1097例多發性硬化患者及462例健康對照組進行研究，結果顯示G866A DNA線粒體基因變異，可阻止三磷酸腺苷合成，出現神經元死亡或損傷，軸突運輸異常，促成MS。線粒體功能障礙可引起線粒體DNA變異，可能是MS的發病機制。人腦對急性能量缺乏的敏感性最高，線粒體ATP生成不足，可中斷線粒體運輸，進而造成神經膠質細胞能量產生減少，從而出現脫髓鞘病變[11]。許多研究表明，線粒體功能障礙及基因變異存在于腦白質疏松中，但線粒體基因突變和腦白質疏松之間仍未發現確切的關聯[12]。

1.3 血腦屏障破壞 血漿和腦組織之間的物質交換都必須通過腦毛細血管內皮細胞的兩層細胞膜及其間的細胞質，即血腦屏障（The blood－brain，BBB）。高血壓導致腦內細小動脈痙攣和硬化，局部組織缺血，酸性代謝聚集，毛細血管通透性增高、內皮細胞受損引起血腦屏障破壞，最終導致LA[13]。Cramer等[14]采用增強MRI，對27例MS患者和24例健康人群對照進行血腦屏障滲透性改變的研究，其通透性在側腦室周圍的腦白質區最突出，并且與年齡無相關性。BBB破壞先于髓鞘損傷和MS急性炎性反應期白細胞浸潤，是MS發展的先決條件；同時血腦屏障滲透性廣泛增加，也是MS復發的相關因素。血腦屏障破壞、滲透性增加，可能是LA和MS共同的發病機制。

1.4 炎癥反應學說 炎癥反應是腦缺血后繼發性損害的重要機制之一。腦缺血后炎癥反應是一個級聯放大過程，缺血灶及其周圍存在顯著的炎性細胞浸潤，浸潤于腦膜或腦脊液中的炎癥細胞介導的致炎因子呈從皮質表面向腦部蔓延的趨勢，使腦脊液血流動力學改變[15]，有助于多發性硬化病變的形成及蔓延[16]。尿酸水平降低和基質金屬蛋白酶（MMPS）活性增加，可破壞血腦屏障平衡，促進LA和MS病變的發展。尿酸是嘌呤核苷酸代謝終產物，作為人類體液中強大的抗氧化劑，血漿中大約50%的抗氧化能力來自尿酸。既往有關EAE動物和MS患者研究發現，氧化應激在MS的炎性反應、脫髓鞘和軸索損害中起重大作用，單核細胞、小膠質細胞和星形細胞表達誘導型一氧化氮合成酶（inducible nitrogen oxygen synthase，iNOS）上調，患者血和腦脊液中iNOS也升高，致使中樞神經系統內NO、超氧陰離子自由基含量增加，協同生成ONOO，誘導各種毒性反應（如脂質過氧化、線粒體呼吸抑制、半胱氨酸和酪氨酸的硝化、DNA鏈斷裂），最后介導細胞凋亡，表現為嚴重的軸索損害，同時出現脫髓鞘和髓鞘內空泡形成[17]。故增強內源性抗氧化能力，降低MS易感性，尿酸水平升高可能對中樞神經系統脫髓鞘改變有抑制作用。同時，高尿酸血癥參與氧化應激、動脈粥樣硬化，促進腦缺血性改變的形成，進而出現血流動力學改變，使MMPS上調，可能會增加腦白質病變的風險[18]。因此，尿酸可能參與兩者病變的進展。

2 臨床表現

皮層病理學改變和MRI征象表現證實，LA與MS兩者都與認知記憶障礙、抑郁、情感異常等臨床表現密切相關[19－20]。

2.1 認知障礙 有學者認為，MS患者認知功能障礙是最常見的臨床表現，在疾病的早期即可出現注意功能下降，處理速度減慢，視空間能力、執行能力、信息延遲記憶力等損害；皮層下腦白質損害對認知功能影響尤其明顯[21]。故有人將出現在多發性硬化患者中的認知功能障礙稱之為“皮質下聯系障礙性癡呆”。其認知障礙的發生率高達40%～65%，隨著病程的延長而加重,主要影響注意力、語言、信息加工速度、情景記憶、邏輯推理能力、執行功能和視空間能力。嚴重的LA患者可出現短期記憶明顯下降，可能與腦白質病變、雙側大腦半球下彌漫損害累及基底節區、丘腦、核團之間纖維聯系、累及海馬功能有關[22]。認知障礙特定的意義在于檢測LA和MS早期發病及對疾病的預后和破壞性的影響。

2.2 情感障礙 隸屬于神經精神綜合征，以心境、情感異常為特征性改變，在LA人群中，主要表現為抑郁。高關然等[23]采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價LA與抑郁的相關性。結果顯示，LA組患者抑郁發生率高于非LA組患者（62．9%比21．2%），差異有統計學意義（P＜0．05）。抑郁患者與無抑郁患者相比，LA后抑郁隨年齡增長而增加。提示，不同程度的LA病變與抑郁呈正相關。MS患者抑郁的發生率高達52．3%，中重度抑郁達到22．1%,發現病情處于活動期或進展期的MS患者，其嚴重殘疾程度均與抑郁焦慮的發生有關，與對照組比較差異有顯著性（P＜0．01）。提示疾病惡化對患者的情感有明顯影響，殘疾程度越重MS患者抑郁焦慮發生率就越高。與國外相關文獻報道一致[24]。抑郁為LA和MS常見的情感障礙，故早期識別及干預可以明顯提高患者的生活質量。

3 影像學表現

3.1 常規MRIMRI的信號能反映LA和MS的病理變化。病理主要表現為髓鞘腫脹、崩解，膠質細胞增生、炎性細胞反應性增加，產生免疫反應，導致軸突破壞。病灶形態以斑片狀、斑點狀、圓形或卵圓形、線條型多見，呈多發、對稱分布。部分甚至累及胼胝體、小腦、腦干、丘腦、基底節及大腦皮質，表現為融合性改變。MS腦內病灶T2WI、彌散加權成像（DWI）顯示斑片狀，斑點狀高信號，FLAIR高信號，T1顯示等或低信號，脊髓MRI均顯示長T1、T2信號，邊界欠清晰。故患者頭顱MRI表現：T1WI信號常為等信號，在慢性組織損傷或嚴重炎性水腫情況下表現為低信號。T2WI和FLAIR序列呈高或較高信號[25]。腦室周圍白質內血管沿垂直于腦室壁的方向走行，且髓鞘脫失發生在血管周圍，故在側腦室旁病灶可見“直角脫髓鞘征”，即MS最具特征性的表現之一[26]。LA頭部MRI影像學陽性表現：兩側基本對稱的側腦室周圍腦白質T1為等或低信號、FLAIR及T2為片狀、點狀影，邊界模糊的較高信號，常累及半卵園中心、基底節區、放射冠等部位[27]。

3.2 經顱多普勒超聲（transcranial colour Doppler sonography，TCDS） TCD通過檢測血流動力學的變化，能發現動脈粥樣硬化的早期征象，且對斑塊所致頸動脈狹窄也能作大致估計，從而評估疾病的進展。動脈硬化、頸動脈斑塊形成、頸動脈狹窄等可直接使腦白質局部血流量下降，繼而誘導白質血管透明樣變性、迂曲和延伸，促進白質區血流動力學障礙，進而出現白質廣泛脫髓鞘、組織疏松、水腫并產生反應性膠質細胞增生，研究證實，皮質下型LA與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性更密切[28-29]。Demirtas等[30]的研究，從腦白質區血流動力學變化角度，證實顱外動脈狹窄與腦血流的灌注直接相關，但腦白質受損部位與顱外動脈狹窄程度卻存在差異性改變。楊茜等[31]報道，對207例LA患者和200例對照組，記錄顱內血管MCA、ACA、PCA、ICA、VA和BA平均血流速度（Vm），發現隨著LA程度的加重，腦血流量有逐漸減少的趨勢。Blinkenberg[32]采用TCD和MRI技術，對伴靜脈狹窄的MS和慢性腦脊髓靜脈不全癥患者進行相關性研究，指出MS中腦灌注壓和顱外靜脈血流改變具有一致性，減少腦血流量，最終出現頸部血流量下降。由于靜脈壓力低，TCD在血管狹窄方面的診斷更有優勢。故TCD檢查可提示其血流動力變化，可作為LA和MS患者病情變化發展及療效判定的一種重要的監測手段。

3.3 磁共振擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTl） DTI是在DWI基礎上發展起來的一種水彌散成像技術，是目前惟一能在活體人腦組織顯示白質纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化情況等信息的非侵入性手段。同時，也是反映白質結構完整性的指標，即判斷腦白質疾病的嚴重程度及認知障礙發生機制。國內學者[33]對60例LA患者和30名正常老年人行DTI掃描。測量LA病灶區、對照組正常白質區的平均擴散系數（MD）、部分各項異性（FA）值研究表明：LA周圍型癥狀越重，該病灶區的MD值就會越大，FA值降低幅度也隨之增加。Schiavone等[34]研究證實，LA患者的DTI特征性改變。Rasha等[35]研究表明，DTI在MS中，病灶分數向異性（FA）變低，MD顯著增加，較NAWM明顯，尤其是側腦室周圍區。在檢測MS組織損傷方面比常規MRI更具有敏感性。故DTI檢查作為一種檢查手段可用于腦白質疏松與MS疾病發展的篩查。

4 展望

MS患者常表現出時間與空間上的多次發作性，部分患者會由于某種原因而導致病情加重。認知損害在多發性硬化和腦白質疏松患者中常見，且累及患者日常生活、工作、學習等方面。單變量分析認為，老齡化、血壓異常波動、糖化血紅蛋白量、高同型半胱氨酸、頸動脈斑塊及其狹窄、高膽固醇水平是腦白質疏松常見的危險因素。篩查有腦白質疏松高危因素的人群，減緩腦白質疏松嚴重性的進展，或可減少多發性硬化疾病的發生。重要的是應探究LA與MS的共同發病機制，從源頭控制多發性硬化的發生、發展，以便早期發現、早期預防、延緩認知損害的進展和指導進一步的治療。期待更多循證醫學在此方面的研究。

［1］Hachinski VC，Potter Merskey H.Leukoaraiosis［J］.Arch Neurol，1987，44（1）：21-26.

［2］趙萍，王春雪，張玉梅，等.腦白質疏松患者的影像學表現與認知損害［J］.國際腦血管病雜志，2013，21（4）：299-304.

［3］Filippi M，Rocca MA.MR imaging of multiple sclerosis[J]. Radiology，2011，259（3）：659-81.

［4］Brown WR，Thore CR.Review:cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration［J］.Neuropathol Appl Neurobiol，2011，37（1）：56-74.

［5］ Chung CP，Wang PN，Wu YH，et al.severe white matter changes in the elderly with jugular venous reflux［J］.Ann Neurol，2011，69（3）：553-559.

［6］Chung CP，Hu HH.Pathogenesis of leukoaraiosis：role of jugular venous reflux［J］.Med Hypotheses，2010，75（1）：85-90.

［7］Varga AW，Johnson G，Babb JS，et al.White matter hemodynamic abnormalities precede sub-cortical gray matter changes in multiple sclerosis［J］.Neurol Sci，2009，282（1-2）：28-33.

［8］Beggs CB.Venous hemodynamics in neurological disorders: an analytical review with hydrodynamic analysis［J］.BMC Med，2013，11（1）：1-17.

［9］劉海超，劉瑞春，杜媛媛，等.解耦聯蛋白4及其在中樞神經系統疾病中的作用［J］.國際腦血管病雜志，2011，19 （6）：471-475.

［10］Andalib S，Talebi M，Sakhinia E，et al.Multiple sclerosis and mitochondrial gene variations［J］.Neurol Sci，2013，330（1-2）：10-15.

［11］Szolnoki Z.Common genetic variants of the mitochondrial trafficking system and mitochondrial uncoupling proteins affect the development of two slowly developing demyelinating disorders，leukoaraiosis and multiple sclerosis［J］. Curr Med Chem，2010，17（30）：3583-3590.

［12］Szolnoki Z，Serly J，Kondacs A，et al.Evaluation of the genetic variants of kinesin motor protein in ischemic stroke ［J］.Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18（5）：360-362.

［13］Avet J，Pichot V，Barthélémy JC，et al.Leukoaraiosis and ambulatory blood pressure load in a healthy elderly cohort study［J］.Int J Cardiol，2014，172（1）：59-63.

［14］Cramer SP，Simonsen H，Frederiksen JL，et al.Abnormal blood-brain barrier permeability in normal appearing white matter in multiple sclerosis investigated by MRI［J］. Neuroimage Clin，2013，4：182-189.

［15］胡學強，鐘曉南.多發性硬化的軸索損傷及其機制［J］.中國現代神經疾病雜志，2012，12（2）：101-107.

［16］Gilmore CP，Donaldson I，B?L，et al.Regional variations in the extent and pattern of grey matter demyelination in multiple sclerosis：a comparison between the cerebral cortex,cerebellar cortex，deep grey matter nuclei and the spinal cord［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80（2）：182-187.

［17］蔣云，童興劍，王萌，等.尿酸與多發性硬化發生和復發的關系［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2013，20 （2）：97-100.

［18］Shih CY，Chen CY，Wen CJ，et al.Relationship between serum uric acid and cerebral white matter lesions in the elderly［J］.Nutr Metab Cardiovasc，2012，22（2）：154-159.

［19］Lee JY，Insel P，Mackin RS，et al.Different associations of white matter lesions with depression and cognition［J］. BMC Neurol，2012，12：83-91.

［20］Karadayi H，Arisoy O，Altunrende B，et al.The relationship of cognitive impairment with neurological and psychiatric variables in multiple sclerosis patients［J］.Int J Psychiatry Clin Pract，2014，18（1）：45-51.

［21］Mohammed Ali sahraian，Farnaz Etesam.Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis［J］.Zahedan Journal of Reseach in Medical sciences，2014，16（1）：1-7.

［22］Ramagopalan SV，Dobson R，Meier UC，et al.Multiple sclerosis：risk factors，prodromes，and potential causal pathways［J］.Lancet Neurol，2010，9（7）：727-739.

［23］高關然，黃勇華，張微微，等.腦白質疏松與抑郁發生率的相關性研究［J］.中華老年心腦血管病雜志，2014，16 （7）：733-735.

［24］ Julia Berneiser，Julia Wendt，Matthias Grothe，et al.Impaired recognition of emotional facial expressions in patients with multiple sclerosis［J］.Multiple Sclerosis and Related Disorders，2014，4（3）：482-488.

［25］Testaverde L，Caporali L，Venditti E，et al.Diffusion tensor imaging applications in multiple sclerosis patients using 3T magnetic resonance:a preliminary study［J］.Eur Radiol，2012，22（5）：990-997.

［26］Scholz E，MtⅡler C.Multiple sclerosis：causes，Dignosis and Management［M］．NoVa Biomedical，2012：1-57.

［27］Kaechang Park，Yoshinori Nakagawa，Yasuhiko Kumagai，et al.Leukoaraiosis，a Common Brain Magnetic Resonance Imaging Finding，as a Predictor of Traffic Crashes［J］. PLOS One，2013，8（2）：1-6.

［28］ Abbas Mirshafiey，Babak Asghari，Ghalamfarsa，et al.The Significance of Matrix Metalloproteinasesin theImmunopathogenesis and Treatment of Multiple Sclerosis［J］. Sultan Qaboos University Med，2014，14（1）：13-25.

［29］Chutinet A，Biffi A，Kanakis A，et al.Severity of Leukoaraiosis in Large Vessel Atherosclerotic Disease［J］.American Journal of Neuroradiology，2012，33（8）：1591-1595.

［30］ Demirtas H，Ozkaynak C，Durmaz MS.Leukoaraiosis and carotid artery stenosis:evalution with CT angiography［J］. Comput Assist Tomogr，2013，37（3）：327-332.

［31］楊茜，廖書勝，陳紅，等.腦白質疏松癥患者腦血流動力學研究［J］.中風與神經疾病雜志，2010，27（4）：338-340.

［32］Blinkenberg M，Akeson P，Sillesen H，et al.Chronic cerebrospinal venous insufficiency and venous stenoses in multiple sclerosis［J］.Acta Neurol Scand，2012，126（6）：421-427.

［33］屈傳強，郭守剛，郭洪志，等.老年人腦白質疏松癥的彌散張量成像及其與認知功能的相關性［J］.中華醫學雜志，2010，90（9）：624-627.

［34］Schiavone F，Charhon RA，Barrick TR，et al.Imaging agerelated cognitive．decline：A comparison of diffusion tensorandmagnetization transfer MRI［J］．Magn Reson Imaging，2009，29（1）：23－30．

［35］ Rasha Elshafey，Omar Hassanien，Mohamed Khalil.Diffusion tensor imaging for characterizing white matter changes in multiple sclerosis［J］．The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2014，45（3）：881－888．

（收稿：2015-04-03 修回：2015-07-14）

1浙江中醫藥大學（杭州 310053）；2浙江省嘉興市第二醫院神經內科（嘉興 310043）

張曉玲，E-mail:zhangxiaolin-jx@163.com