復發性急性胰腺炎的病因學研究進展

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復發性急性胰腺炎的病因學研究進展

張菂 胡良皞 李兆申

急性胰腺炎(AP)是消化系統的常見急癥，其中10%～30%的患者為復發性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)[1-4]。RAP是指臨床上多種病因導致的AP反復發作(發作次數大于2次)，常常以輕度發作為主。反復發作的AP不僅降低了患者的生活質量，也加重了患者的醫療負擔。在日漸完善的影像檢查、內鏡介入等診斷技術的支持下，大部分的RAP患者能夠得到病因學診斷，對于小部分難以明確病因診斷的稱為“特發性”RAP(idiopathic RAP，IRAP)。本文對RAP的認識歷程、病因診斷、病因分類等方面的研究做一綜述。

一、RAP的認識歷程

對RAP的認識可以追溯到1948年，由外科醫生Doubilet等[5]首次提出。1963年，在法國馬賽的胰腺疾病研討會上，來自歐洲七國的胰腺病領域的臨床專家和病理學家根據該病的臨床和病理特征，提出了RAP的概念，并強調了它與慢性胰腺炎(CP)的病理區別[6]，但這個認識主要依賴于臨床和病理特征的描述，并沒有深入地進行病因學區分。隨著對該病研究的不斷深入，這一疾病的認識也更加充實，尤其是病因上的分類也更加細致[7]。值得一提的是，部分RAP最終可能演化成CP，甚至胰腺腫瘤等[8]，這種病程的轉歸提示RAP可能是以上疾病的早期臨床表現，但這種潛在的關系仍需要更廣泛、更長期的臨床研究。

二、RAP的診斷標準

根據近年來對RAP概念的闡述和認識，RAP的診斷應該滿足如下標準：患者的病程中至少反復2次獨立的AP發作。“獨立”是指間隔3個月的AP單次發作，每次AP發作經治療后癥狀能夠明顯改善或痊愈。由于大多數的AP發作恢復期為3個月，目前較為廣泛的觀點認為發作時間間隔為

3個月較為合理[9-12]。

有學者提出對RAP進行分級診斷[13]，但分級的策略有所不同。分級診斷可以基于臨床檢查手段逐級實施，目前較為推薦的分級策略是先通過患者的臨床病史、體格檢查、基本實驗室檢查(肝功能、血鈣、三酰甘油水平等)以及腹部B超、CT、磁共振、超聲內鏡(EUS)等無創檢查明確其獨立病因，不能查明病因的即是IRAP，這就是RAP的一級診斷；這些無法明確病因診斷的患者可行有創檢查(如ERCP、EUS-FNA等)及基因學篩查，進一步探尋病因；若有少數患者雖然歷經大量檢查手段仍然無法找到病因則診斷為“真性”IRAP(ture IRAP，TIRAP)，這部分患者需要對病情長期跟蹤隨訪，此為RAP的二級診斷。

三、RAP的病因學研究

目前隨著對RAP的認識不斷加深，對其病因的探究也越來越受到關注。RAP的病因復雜多樣。盡管RAP的病因明確與否與疾病預后情況的關系仍有爭議[2,14-15]，但無論如何，多數觀點都認為早期進行病因診斷和對因施治對改善患者預后都有積極意義。

雖然存在人種、國別、臨床標準等因素的不統一，但是回顧近10年的國內外較大樣本的研究報道，能夠發現68%～81%的RAP患者在一級診斷中能夠得到病因學的診斷，最主要病因集中在酒精性、膽源性。其中發達國家的最常見病因是酒精，并且更容易合并壞死性胰腺炎，而發展中國家(包括中國、印度等)最常見病因是膽源性[1-5,16-17]。仍有30%～40%的病例診斷為IRAP，極少數患者尚無法找到病因，即TIRAP。下面就對RAP的常見病因做一分述。

1．酒精性：作為西方國家的AP首要病因，酒精相關的胰腺炎發病年齡早，并且更容易復發。Yang等[18]報道美國的RAP病因中，酒精性因素高達30%。相當一部分患者在AP發作前都有長達5～10年的過量飲酒史，有的甚至貫穿整個病程，最后進展至CP[19]。已有的研究提示，酒精不僅能直接作用于胰腺腺泡細胞，刺激分泌大量包含溶酶體酶和膽囊收縮素(CCK)的胰液，還會直接對腺泡細胞產生殺傷作用。然而，這些機制的研究尚未完全闡明，很多基因和環境因素可能共同作用其中。

2．膽源性：膽源性多指膽道系統及膽囊的結石、泥沙樣結石、微結石和鈣鹽沉積等。這些因素常會導致在十二指腸乳頭開口處(共同通道)發生機械性梗阻或Oddi括約肌的痙攣，引起胰液引流障礙或者膽汁逆流進而造成胰管高壓，導致AP。共同通道理論能夠較好地解釋這一病理生理變化，雖然尚未完全得到公認，但有經典的臨床研究給予了支持[20-21]。對于微小結石，過去膽汁顯微鏡為主要檢查診斷手段，當時的觀點認為微小結石與RAP關系密切，約有60%的IRAP患者鏡下發現有微結石。然而隨著EUS的普及，關于膽道微結石有了新的觀點，有文獻報道，僅有13%的患者發現了微結石，微結石與RAP的相關性大大降低[16]。因此在微結石領域仍有很多問題需要進一步證實和闡明。

3．胰腺分裂(PD)：胰腺分裂是胰腺的先天解剖結構異常，正常人群的發生率約為5%[22]。長期以來對于PD是否導致RAP一直存有爭論[23-24]。最新的一系列回顧性研究認為，PD本身并非導致RAP，但是PD患者往往提示有一系列相關基因突變。Bertin等[25]發現PD患者往往伴隨CFTR基因的突變，更多傾向認為這些基因突變起到了誘導因子的作用，更容易導致RAP。

4．Oddi括約肌功能障礙(SOD)：膽囊切除術后依舊反復發作的腹痛可能和SOD相關。SOD直接導致胰液引流不暢。雖然SOD與RAP的因果關系尚不明確，但現有的研究提示SOD對疼痛復發起著十分重要的作用，因此，有學者認為SOD患者行EST能夠改善預后[26]。然而，最新的一項臨床研究表明，214例膽囊切除術后SOD患者隨機2∶1分為手術組和假手術組，手術組病例又將胰管高壓的病例等比例分成膽管括約肌切開組和乳頭括約肌切開組，同時額外設立了72例傳統ERCP患者作為觀察對照組，為期9或12個月的盲法隨訪后，結果并不支持ERCP和EST作為SOD治療的有效手段[27]。

5.代謝因素：較為常見的代謝因素是高三酰甘油血癥(以下簡稱高脂血癥)和高鈣血癥。如今，高脂血癥成為越來越普遍的一種代謝綜合征，會導致血液黏滯度升高和胰腺微循環障礙。一般認為三酰甘油水平高于10 g/L就會損害胰腺，因此有效降低血脂、控制體重和脂肪攝入能夠預防RAP的復發[28]。高鈣血癥的誘因很多，與RAP相關的最重要的因素是甲狀旁腺功能亢進癥，因此建議在AP發作時檢查血鈣水平，避免漏診。

6．氧自由基損傷：Witt等[29]的研究發現，由于偏食等原因，CP患者的血清中抗氧化劑(例如硒，維生素A、C、E，核黃素等)水平會降低，尤其在AP發作時會達到最低值。研究人員進一步設想抗氧化劑也許有對抗RAP復發的作用，但這一假設仍需要更多的臨床和基礎研究進行證實。

7．藥物：目前已知的可引起胰腺功能損傷的藥物多達100余種，有學者基于循證分級將胰腺炎相關藥物分為4級，認為這些藥物的長期使用有可能導致RAP的反復發作[30]。

8．遺傳因素：基因突變使得部分人群RAP尤其是IRAP的易患率大大增加。不僅如此，突變還與胰腺先天解剖結構異常(如PD)和代謝性疾病的發病密切相關，這些因素都會成為RAP發生的因素。隨著Whitcomb[31]闡述了基因突變在胰腺炎中的作用，大量的研究紛紛報道了多種易感基因或者調控基因在RAP發生機制中的作用。

目前RAP最重要的突變關鍵基因包括囊性纖維化跨膜通道調節因子(CFTR)、絲氨酸蛋白酶抑制因子(SPINK1)、胰蛋白酶原基因(PRSS1)。有研究顯示，有相關基因突變的兒童發生RAP的風險更高[32]。Lucidi等[33]研究了78例兒童IRAP患者，基因突變率高達51.2%(CFTR 39.6%，SPINK1 7.1%，PRSS1 4.5%)。基因檢測的成本較高，目前臨床上應用較多的僅僅有PRSS1，這可能因為該基因也與很多胰腺惡性腫瘤密切相關，其他的基因檢測僅用于科研領域而尚未推廣。因此，兼顧經濟與效能的考慮，有學者提出“逐級檢測”的觀點，篩查優先度為PRSS1>CFTR>SPINK1[34-35]，但這種優先級推薦是否適用于東方人種尚需要進一步證實。需要指出的是，目前基因學檢測難以用于指導臨床治療，其檢測意義在于查找病因，分析IRAP的遺傳背景，并且借此預測RAP患者發生癌變或進展為CP的危險因素。(1)CFTR基因突變：這一顯性基因的突變常常導致胰腺外分泌功能的異常。CFTR基因的突變會引起定位于上皮細胞膜上的氯離子通道蛋白的缺陷，氯離子跨膜受限，這直接導致胰腺導管上皮分泌物以黏液為主，使得胰管內持續高壓。長此以往，這種改變甚至會引起胰管結構的改變。這一突變會引起一系列臨床癥狀，最常見的就是非炎癥性胰腺外分泌功能不全，還包括RAP、無癥狀的高淀粉酶血癥等。CFTR基因突變的雜合子往往是健康表型，但發生胰腺炎的風險較之正常人要高。(2)SPINK1基因突變：SPINK1基因的正常表達能夠對胰腺有保護作用，這種保護作用是因為它能夠對胰蛋白酶激活起負反饋調節作用。部分患者雖然有SPINK1基因的變異，但是蛋白功能存在(雜合子)，在同樣的基因和環境因素下，有更高的風險發生胰腺炎。有研究顯示，大約16%～23%的CP青少年患者合并有SPINK1基因的突變，而在健康對照組，突變率僅為2%[36]。由此推測，SPINK1基因的突變極大地提升人群罹患RAP的風險。(3)PRSS1基因突變：胰蛋白酶原激活基因突變在遺傳性胰腺炎中的作用已經由Whitcomb[31]證實。這個定位于常染色體上的基因缺陷會使胰蛋白酶在胰腺內過早、過多激活的保護機制弱化甚至喪失，進而使胰腺炎癥(尤其是在兒童時期)頻繁發作。此外，這些異常激活的胰蛋白酶長期流經膽胰管匯聚通道，勢必會誘發括約肌的慢性炎癥，這也是SOD一個重要形成機制[37]。

四、展望

RAP日漸受到人們的重視。近幾年，人們在對RAP的病因和發病機制的認識上取得了長足進步，這為開展針對病因的干預治療和控制復發打下了基礎。已經有學者和臨床醫師探索了一些治療方式，比如大劑量胰酶替代治療、內鏡下行胰管引流、膽囊切除[38]等，但是圍繞治療指征及有效性的問題依舊存在爭議。

在RAP尤其是IRAP的基因學診斷方面已經取得很多進展，定位了部分已知的關鍵基因，但RAP的遺傳背景研究剛剛起步，尚不能充分闡明基因(突變)因素在影響RAP的首次發作、復發和疾病轉歸(癌變或者進展為CP)等方面所扮演的角色。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.05.017

國家自然科學基金(81100316、81270541、81470884、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計劃(12CG40)；上海市衛生局青年基金(AB83070002011019)；上海青年醫生培養計劃(AB83030002015034)

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-06-02)