二甲雙胍在多囊卵巢綜合征中應用的研究進展

吳茜 王福艷 歩世忠 張宜生

二甲雙胍在多囊卵巢綜合征中應用的研究進展

吳茜 王福艷 歩世忠 張宜生

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）也稱為斯-利文撒爾綜合征，臨床表現為月經不規則、停止排卵、不孕不育、雄激素過多、胰島素抵抗、肥胖、不正常的促性腺激素分泌[促黃體激素（LH）/促卵泡激素（FSH）升高）]及卵巢多囊表現等癥狀，是年輕女性最常見的內分泌失調征[1]。PCOS可并發其他多種疾病，包括心血管疾病、睡眠呼吸暫停、雄激素性脫發、抑郁、血脂障礙、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、非酒精性脂肪性肝病、先兆子癇、子宮內膜增生和子宮內膜癌等[2]。據報道，有5%～10%的育齡期婦女患有PCOS，瘦削不育患者中80%患有PCOS[3]。在美國，大約五百萬名女性患有此疾病，五分之一的女性卵巢超聲檢查提示有多囊現象，其中幾乎一半的患者達到PCOS的診斷標準[1]。PCOS的患病率取決于疾病診斷標準的選擇，El-Sharkawy等[4]以Rotterdam標準的社區化流行程度研究發現，約18%的女性患有PCOS，其中70%被認為不可治愈。PCOS患者中肥胖人數高達75%。前瞻性病例對照試驗發現有約20%肥胖PCOS患者表現為葡萄糖耐量下降或診斷為糖尿病[5]。二甲雙胍已在臨床上用于治療PCOS，可直接抑制卵巢雄激素的合成，減輕高雄激素血癥，誘導排卵，恢復規則月經周期。筆者現對近年來二甲雙胍在PCOS治療中應用的研究進展作一綜述如下。

1 二甲雙胍對PCOS患者的治療作用機制

克羅米芬膠囊對雌激素具有雙重作用，即較強的拮抗作用和較弱的激動作用，是目前用于治療PCOS無排卵性不孕不育的常用藥，但15%～40%的PCOS患者存在抵抗。據估計5%～65%的PCOS患者出現胰島素抵抗和高胰島素血癥[6]，增強胰島素敏感性的藥物已經被證實有提高PCOS患者的生育能力。有研究表明胰島素抵抗是PCOS發病的主要機制之一，二甲雙胍是治療2型糖尿病的胰島素增敏劑，已作為胰島素增敏劑應用于治療PCOS[7]。二甲雙胍可降低外周胰島素水平，改善胰島素抵抗，當胰島素水平恢復正常時相應降低垂體促黃體生成素分泌，減少睪酮的合成，并通過使卵泡變薄的纖溶酶原激活物抑制的減少提高下丘腦-垂體軸對克羅米芬的靈敏度，這提高了克羅米芬排卵的表現也降低了多囊卵巢綜合征患者雄激素水平[8]。此外PCOS患者服用二甲雙胍可增加排卵，調整月經周期，減少多毛癥[3]等。

Kurzthaler等[9]對19例PCOS患者進行隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，經過3個月的隨訪評估，結果顯示二甲雙胍治療對排卵、代謝和體內主要激素參數均有改善，與安慰劑組相比，僅應用二甲雙胍2d的患者，游離雄激素就顯著下降，且LH刺激雄激素血漿濃度也降低；經過3個月隨訪觀察，患者血清睪酮含量下降，體重減輕，代謝參數和胰島素敏感性升高，提示二甲雙胍可能對卵巢類固醇生成有直接調節作用，而這一作用與胰島素敏感性的變化無關。Moghetti等[10]對23例PCOS患者分為二甲雙胍組（500mg，3次/d）和安慰劑組，觀察6個月，受試者不改變飲食習慣，結果發現二甲雙胍治療可以減緩PCOS患者高胰島素血癥和高雄激素血癥，出現體重下降。此外，Diamanti-Kandarakis等[11]也發現二甲雙胍（1 700mg/d）對于PCOS患者胰島素抵抗和雄激素過多癥的治療有促進作用。

上述研究均提示二甲雙胍可改善PCOS患者的胰島素抵抗和高胰島素血癥，降低雄激素和減輕體重，還發現了二甲雙胍對卵巢類固醇生成有直接作用。

2 二甲雙胍對非妊娠期PCOS患者的治療

2.1 二甲雙胍對非肥胖PCOS患者的治療 二甲雙胍對于非肥胖PCOS患者是一種有效的促排卵劑，并優于其它一線治療無排卵性不孕藥物的治療效果，如克羅米芬。對于克羅米芬耐受的PCOS患者，單獨使用或與氯米芬聯合應用是一種有效治療PCOS的方法[12]。

PCOS患者早期可表現出月經不規律，近來也有文獻報道二甲雙胍治療PCOS患者月經紊亂。Palomba等[13]對20例PCOS患者服用二甲雙胍（0.5g，3次/d）持續4～6個月，11例患者經過治療后恢復有規律的月經周期[14]，但治療后患者的多毛癥[15]、BMI和血壓沒有發生變化，睪酮水平在治療2個月后顯著增高，4～6個月后恢復到基線水平，游離睪酮水平在治療中顯著下降，其它類固醇或脂質水平無明顯變化。

2.2 二甲雙胍對肥胖的PCOS患者的治療 對于肥胖的PCOS患者，二甲雙胍能明顯改善其臨床癥狀，控制肥胖。應衛嬋等[16]將56例PCOS肥胖患者隨機分為兩組進行對照試驗，分別采用二甲雙胍和克羅米芬治療，并觀察兩組療效以及治療前后BMI、胰島素水平和葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）的變化。結果顯示，在BMI、胰島素水平和OGTT改善方面，二甲雙胍組明顯優于對照組，同時發現二甲雙胍組妊娠率（82%）明顯高于克羅米芬組（21%）。此外，PCOS患者在體外受精時給予二甲雙胍，可降低卵巢過度刺激綜合征的風險[17]。

2.3 二甲雙胍聯合其他藥物對PCOS患者的治療 二甲雙胍和安體舒通均是治療PCOS的藥物，Mazza等[18]將56例PCOS患者隨機分成二甲雙胍治療組（1 700mg/ d）以及二甲雙胍（1 700mg/d）聯合安體舒通治療組（25mg/d），在后續6個月內進行BMI測量，監測激素水平和新陳代謝率變化，結果顯示循環雄激素、△-4-雄烯二酮在兩組中較治療前均顯著下降，然而脫氫表雄酮僅在聯合治療組中明顯下降，多毛癥也僅在聯合治療組中明顯減少。結果表明二甲雙胍聯合小劑量安體舒通對于PCOS的治療效果優于單純使用二甲雙胍。

目前二甲雙胍對PCOS患者的體重控制仍不理想，利拉魯肽主要用于控制成人2型糖尿病患者血糖。Jensterle等[19]將已用二甲雙胍治療6個月的40例PCOS患者隨機分為3組：單純二甲雙胍組（1 000mg，2次/d）、單純利拉魯肽組（1.2mg，1次/d）、二甲雙胍（1 000mg，2次/d）和利拉魯肽聯合治療組（1.2mg，1次/d），結果顯示治療12周利拉魯肽聯合治療組在降低體重，控制BMI以及減少腰圍方面優于單純二甲雙胍或利拉魯肽治療。結果提示先前用二甲雙胍對降低體重和腰圍效果不明顯的PCOS患者經短期利拉魯肽和二甲雙胍聯合治療后能明顯地控制體重和腰圍。

PCOS的向心性肥胖與體內炎性標志物的增多相關，向心性肥胖PCOS患者更易得2型糖尿病?；A脂肪細胞因子和IL-6與腰部脂肪堆積密切有關，IL-6、脂肪趨化蛋白-1與軀干脂肪堆積有關聯。避孕藥一般是雌激素和孕激素配伍的復方制劑。Glintborg等[20]將90例PCOS患者隨機分為單純二甲雙胍組（2g/d）、單純口服避孕藥組（150mg去氧孕烯+30mg炔雌醇）或二甲雙胍聯合口服避孕藥組，分別進行為期12個月的治療，并檢測了治療前和治療后的脂肪細胞因子、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1，并作全身DXA掃描和臨床治療評估。研究結果顯示脂肪細胞因子、IL-6和單核細胞趨化蛋白-1在3組中均沒有明顯變化；但二甲雙胍組或二甲雙胍聯合口服避孕藥組在減少局部脂肪堆積方面優于單純口服避孕藥組，提示長期用二甲雙胍聯合口服用避孕藥治療有助于控制局部脂肪堆積。

PCOS是女性常見的內分泌失調疾病，與生殖和代謝紊亂有關。克羅米芬是治療PCOS的常用藥，有研究對二甲雙胍聯合克羅米芬PCOS患者（50%的患者BMI＞25）治療不孕的臨床療效進行了評價。Ayaz等[21]將42例PCOS患者分為二甲雙胍和克羅米芬聯合用藥組、單純克羅米芬用藥組。二甲雙胍和克羅米芬聯合用藥組患者在月經規律周期、規律排卵和受孕率方面均明顯高于單純克羅米芬用藥組。結果提示二甲雙胍和克羅米芬聯合應用有利于PCOS患者的排卵和受孕率。Palomba等[22]用7個隨機對照試驗對1 023例患者進行薈萃分析，結果表明二甲雙胍增加對PCOS患者服用克羅米芬促排卵后的受孕率。

2.4 二甲雙胍的其他作用對PCOS患者的治療 PCOS患者常伴有睡眠障礙，患睡眠障礙的風險可達普通女性的30倍[23]。El-Sharkawy等[24]將90例女性分為3組：正常對照組，患PCOS未經處理組和患PCOS用二甲雙胍治療組（850mg，2次/d），并記錄體重、身高、BMI、多毛程度、空腹和餐后血糖、空腹血漿胰島素水平、穩態模型評估（HOMA）睡眠障礙、Epworth嗜睡量表等結果，研究發現二甲雙胍治療后各方面都優于未處理組，表明二甲雙胍可以減輕PCOS患者睡眠障礙和白天過度嗜睡狀況。

二甲雙胍可能對PCOS患者的卵巢間質血流和激素水平有影響，Makled等[25]比較了正常女性和PCOS患者接受定時定量的二甲雙胍治療3個月，應用三維能量多普勒評估了卵巢間質血流情況，同時觀察了激素和生化指標。結果顯示二甲雙胍在修正患有PCOS的女性的卵巢間質血流情況和高雄性激素積極作用。

二甲雙胍治療PCOS也有不同程度的不良反應，如導致血漿維生素B降低，這種減少并不意味著鈷胺素受損的狀態。Greibe等[26]研究了使用二甲雙胍或安慰劑治療6個月內，PCOS患者鈷胺素標記物的改變，血漿中維生素B下降并達到非常低的水平，盡管血漿維生素B下降，但是鈷胺素蛋白結合維生素B的生理活性部分未減少；相反鈷胺素維生素B代謝標記位點或甲基丙二酸代謝標記增加。

3 二甲雙胍對妊娠期PCOS患者的治療

美國FDA將二甲雙胍歸為B類妊娠藥物[1]，即無證據顯示對動物或人類胎兒具有毒性或致畸作用。考慮到二甲雙胍可以穿過胎盤，在妊娠期服用二甲雙胍是否對母親和胎兒有潛在影響仍待考究[27]。目前二甲雙胍應用于妊娠期患者還有爭議。

3.1 二甲雙胍對PCOS患者流產和早產的治療 有研究顯示在妊娠期應用二甲雙胍治療似乎能減少流產和早產，但對妊娠期糖尿病和先兆子癇作用不明顯。Vanky等[28]把年齡18～42歲的313例PCOS患者隨機分為兩組，分別給予二甲雙胍或安慰劑（850mg或1 000mg，2次/d），從妊娠3個月內開始服用直到分娩，對晚期流產、早產、先兆子癇和妊娠期糖尿病進行系統觀察，結果顯示二甲雙胍組患者晚期流產率和早產率均明顯低于安慰劑組，而妊娠期糖尿病和先兆子癇在兩組中無差異。此外，Nawaz等[29]對197例PCOS患者進行研究，試驗組在妊娠期全程服用二甲雙胍，而對照組在妊娠3個月后停用，通過評估兩組早期流產的風險，發現妊娠期間全程使用二甲雙胍可以減少早期流產。

3.2 二甲雙胍對PCOS患者流產和胎兒生長受限的治療 為進一步觀察妊娠期間持續使用二甲雙胍對流產和胎兒生長受限的療效，Nwaz等[30]將137例PCOS患者分為3組，第1組40例患者在妊娠的4～16周停止使用二甲雙胍，第2組52例患者服用二甲雙胍至妊娠32周，第3組45例患者使用二甲雙胍直至分娩，主要臨床觀察指標為宮內生長受限和出生率。結果發現二甲雙胍全程組明顯優于早、中期妊娠治療組，表明PCOS患者在妊娠期持續服用二甲雙胍能降低流產率，減少胎兒生長受限。因此，上述臨床研究結果均支持PCOS患者在妊娠期給予二甲雙胍治療，該藥物無論是對PCOS孕婦還是是胎兒發育都是有益的。

4 展望

二甲雙胍治療PCOS患者不僅可以緩解高胰島素血癥和高雄激素血癥，調節月經，改善肥胖和促進排卵，而且二甲雙胍在妊娠期應用能降低早產，減少流產，減少胎兒生長受限的風險。二甲雙胍可透過胎盤，從目前文獻的結果看，其對母體和胎兒有害影響是可控的，但是要明確二甲雙胍對母體和胎兒是否有害仍需要更多的實驗和研究。由于PCOS發病學機制不清，臨床表現復雜，二甲雙胍通過聯合其他藥物治療PCOS患者可以取得更佳的治療效果，因此，聯合用藥治療PCOS是一種方向。

[1]Nathan N,Sullivan S D.The utility of metformin therapy in reproductive-aged women with polycystic ovary syndrome(PCOS)[J]. Curr Pharm Biotechnol,2014,15(1):70-83.

[2]Shafiee M N,Khan G,Ariffin R,et al.Preventing endometrial cancer risk in polycystic ovarian syndrome(PCOS)women:could metformin help[J].GynecolOncol,2014,132(1):248-253.

[3]Makled A K,El Sherbiny M,Elkabarity R.Assessment of ovarian stromal blood flow after metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet,2014,289(4): 883-891.

[4]El-Sharkawy AA,Abdelmotaleb G S,Aly MK,et al.Effect ofmetformin on sleep disorders in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome[J].J Pediatr Adolesc Gynecol,2014,27(6):347-352.

[5]Amooee S,Parsanezhad M E,Ravanbod Shirazi M,et al.Metformin versus chromium picolinate in clomiphene citrate-resistant patients with PCOs:Adouble-blind randomized clinicaltrial[J].I-ran J Reprod Med,2013,11(8):611-618.

[6]Palomba S,Falbo A,Zullo F,et al.Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycycstic ovary syndrome:a comprehensive review[J].Endocr Rev,2009,30:1-50.

[7]Chen B,Liu J,Zhang C,et al.A retrospective survey of quality of reporting on randomized controlled trials of metformin for polycystic ovary syndrome[J].Trials,2014,15:128.

[8]錢素敏.達英-35二甲雙胍與克羅米芬聯合治療多囊卵巢綜合征不育的臨床觀察[J].河北醫藥,2006,28(2):120-121.

[9]Kurzthaler D,Hadziomerovic-Pekic D,Wildt L,et al.Metformin induces a prompt decrease in LH-stimulated testosterone response in women with PCOS independent of it insulin-sensitizing effects[J].Reprod BiolEndocrinol,2014,12:98.

[10]MoghettiP,Castello R,NegriC,et al.Metformin effects on clinical features,endocrine and metabolic profiles,and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome:a randomized,double-blind, placebo-controlled 6-month trial,followed by open,long-term clinical evaluation[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(1):139-146.

[11]Diamanti-Kandarakis E,Kouli C,Tsianateli T,et al.Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome[J].Eur J Endocrinol,1998, 138(3):269-274.

[12]Johnson N P.Metformin use in women with polycystic ovary syndrome[J].Ann TranslMed,2014,2(6):56.

[13]Palomba S,Falbo A,La Sala G B.Metformin and gonadotropins for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome:a systematic review with meta-analysis of randomizedcontrolled trials[J].Reprod BiolEndocrinol,2014,12:3.

[14]張賢莉.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志,2010,03(10):70-71.

[15]宋妍.多囊卵巢綜合癥的治療與調護[J].中國醫療前沿,2011,6(17): 12,33.

[16]應衛嬋,王飛鳳.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征肥胖型療效觀察[J].浙江臨床醫學,2005,7(10):1031-1032.

[17]Johnson N P.Metformin use in women with polycystic ovary syndrome[J].Ann TranslMed,2014,2(6):56.

[18]Mazza A,FruciB,GuzziP,et al.In PCOS patients the addition of low-dose spironolactone induces a more marked reduction of clinical and biochemical hyperandrogenism than metformin alone[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2014,24(2):132-139.

[19]Jensterle Sever M,Kocjan T,Pfeifer M,et al.Short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin[J].Eur J Endocrinol,2014,170(3):451-459.

[20]Glintborg D,Mumm H,Altinok M L,et al.Adiponectin,interleukin-6,monocyte chemoattractant protein-1,and regional fat mass during 12-month randomized treatment with metformin and/or oral contraceptives in polycystic ovary syndrome[J].J EndocrinolInvest,2014,37(8):757-764.

[21]Ayaz A,Alwan Y,Farooq M U.Efficacy of combined metformin-clomiphene citrate in comparison with clomiphene citrate alone in infertile women with polycystic ovarian syndrome (PCOS)[J].J Med Life,2013,6(2):199-201.

[22]Palomba S,Falbo A,La Sala G B.Metformin and gonadotropins for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome:a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials[J].Reprod BiolEndocrinol,2014,12:3.

[23]Amooee S,Parsanezhad M E,Ravanbod Shirazi M,et al.Metformin versus chromium picolinate in clomiphene citrate-resistant patients with PCOs:Adouble-blind randomized clinicaltrial [J].Iran J Reprod Med,2013,11(8):611-618.

[24]El-Sharkawy A A,Abdelmotaleb G S,Aly M K,et al.Effect of metformin on sleep disorders in adolescent girls with polycystic ovarian syndrome[J].J Pediatr Adolesc Gynecol,2014,27(6): 347-352.

[25]Makled A K,El Sherbiny M,Elkabarity R.Assessment of ovarian stromal blood flow after metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet,2014,289 (4):883-891.

[26]Greibe E,Trolle B,Bor M V,et al.Metformin lowers serum cobalamin without changing other markers of cobalamin status: a study on women with polycystic ovary syndrome[J].Nutrients, 2013,5(7):2475-2482.

[27]Lautatzis M E,Goulis D G,Vrontakis M.Efficacy and safety of metformin during pregnancy in women with gestationaldiabetes mellitus or polycystic ovary syndrome:a systematic review[J]. Metabolism,2013,62(11):1522-1534.

[28]Vanky E,F DEZ,Diaz M,et al.On the potential of metformin to prevent preterm delivery in women with polycystic ovary syndrome-an epi-analysis[J].Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica,2012,91(12):1460-1464.

[29]Nawaz F H,Rizvi J.Continuation of metformin reduces early pregnancy loss in obese Pakistaniwomen with polycystic ovarian syndrome[J].Gynecologic and obstetric investigation,2010, 69(3):184-189.

[30]Nawaz F H,Khalid R,Naru T,et al.Does continuous use of metformin throughout pregnancy improve pregnancy outcomes in women with polycystic ovarian syndrome?[J].The journalof obstetrics and gynaecology research,2008,34(5):832-837.

2015-10-14）

（本文編輯：嚴瑋雯）

315211 寧波大學醫學院（吳茜、王福艷、步世忠）；寧波市第一醫院婦產科（張宜生）

張宜生，E-mail：Doctorzhangys@139.com