高尿酸血癥與相關疾病的研究進展

陳 偉(綜述)，肖 揚(審校)

(湖南省婁底市中心醫院 輸血科，湖南 婁底417000)

*通訊作者

高尿酸血癥與相關疾病的研究進展

陳 偉(綜述)，肖 揚*(審校)

(湖南省婁底市中心醫院 輸血科，湖南 婁底417000)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是由于體內尿酸產物增加或排泄減少而引起，早期一般無明顯癥狀，隨著血清尿酸維持在高水平而表現出乏力、厭食、腰痛、惡心、嘔吐等一系列臨床癥狀。尿酸嘌呤代謝的最終產物，大多數哺乳動物可以通過尿酸氧化酶的作用使尿酸水平進一步降低，大約只有人類尿酸水平10%左右[1]。而人類在進化過程中為適應低鹽環境尿酸氧化酶基因發生突變，從而導致尿酸氧化酶功能失活，使人的血尿酸水平升高以維持血壓，所以人類血清尿酸水平普遍高于其它哺乳動物[2]。近年來隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，高尿酸血癥的患病率逐年增加，與多種疾病的相關性也日漸明確，目前已成為世界性的公共衛生問題。

1 高尿酸血癥的流行病學資料

20世紀80年代初期的大型流行病學調查發現：中國男性高尿酸血癥的患病率大約為1.4%，女性為1.3%。而進入90年代男性患病率猛增至8.2%-19.8%，女性增至5.1%-7.6%[3]。根據2013年中華醫學會第十二次全國內分泌學學術會議報道目前我國約有1.2億高尿酸血癥患者，約占總人口的10%。高尿酸血癥呈現出高發病率、發病人群趨于年輕化、男性發病率高于女性、沿海經濟發達地區高于內地的流行趨勢[4,5]。國際上對于高尿酸血癥的診斷標準為：在正常飲食結構下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L即可診斷為高尿酸血癥。高尿酸血癥患者多數無明顯臨床癥狀，其患病率受到多種因素的影響，與遺傳、飲食習慣、性別、生活方式、年齡、藥物治療及經濟發展程度等有關。高尿酸血癥除了能引發痛風和尿酸性腎病等疾病，還可引起胰島素抵抗，加速血管病變和糖耐量異常的發生和發展，與高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、血脂代謝紊亂、肥胖及性功能障礙等疾病密切相關[6]。許多研究表明：血清尿酸水平與人口總死亡率、心血管疾病及代謝綜合征密切相關[7,8]。

2 高尿酸血癥與冠心病

高尿酸血癥可以導致頸動脈內膜增厚、血管舒張性下降、動脈彈性降低等冠心病的早期臨床癥狀改變。在臺灣一項針對35萬人的研究發現：尿酸濃度在高水平時，全因死亡率及心血管死亡率增加，尿酸水平維持在300-410 μmol/L時，死亡率最低，被認為是最佳水平[9]。血尿酸水平與心血管疾病密切相關，是心血管事件的一個預測指標，降低血尿酸水平能減少相關靶器官的損傷[10]。當尿酸水平>372 μmol/L時，急性冠脈綜合征病人一年內死亡率由4.2%上升至15.5%[11]。 高尿酸血癥對心血管疾病的影響呈現明顯的性別差異性，Zhang JW等通過回顧性研究發現絕經期婦女的血尿酸水平與冠心病發生有明顯的相關性，因此血尿酸水平可以作為絕經期婦女冠心病發生的一個危險預測指標[12]。Fang JI等通過對7025位參與者的橫斷面研究發現：在健康婦女人群中，血清尿酸高于正常水平的婦女動脈硬化發生的危險性明顯增高，而在健康男性人群中并沒有明顯的相關性[13]。因此，對于健康體檢發現血尿酸水平升高的人群，尤其是中老年婦女，要特別注意預防冠心病等心血管疾病的發生。

3 高尿酸血癥與高血壓

血尿酸與高血壓發病相關的機制可能為：尿酸結晶通過激活腎素-血管緊張素系統，抑制一氧化氮(NO)的合成，導致血管收縮。尿酸結晶沉積在血管壁促進脂質過氧化、氧自由基生成增加，導致內皮細胞功能障礙、炎性細胞因子釋放及血壓升高[14,15,16]。一項最新的針對前瞻性研究的薈萃分析表明：成年人血尿酸每增加60 μmol/L，高血壓發病相對危險性增加1.13倍[17]。美國對12至17歲青少年尿酸與血壓相關性的大型隊列研究表明：34%的人群血尿酸水平大于327 μmol/L，其血壓增高的危險性比血尿酸水平小于327 μmol/L的人群高出2.03倍[18]。Feig通過對16項關于高尿酸血癥與高血壓病發生的前瞻性隊列研究的meta分析發現：血清尿酸是高血壓發病的獨立危險因素之一，并且呈現出明顯的劑量效應關系，因此高尿酸血癥可以通過誘發高血壓的發生間接增加心血管疾病的患病風險[19]。Ofori SN等通過分析血尿酸與高血壓患者靶器官的損傷情況發現：血尿酸與高血壓患者的靶器官損傷密切相關，在高血壓的診斷過程中，血尿酸水平是評價高血壓患者心血管損害可靠的指標[20]。

4 高尿酸血癥與糖尿病

糖尿病和高尿酸血癥相互作用相互促進，胰島素抵抗時產生的高胰島素血癥可以增加腎臟對尿酸重吸收，同時持續高血糖加重腎功能損害，影響尿酸的排泄，導致血尿酸水平升高。同時長期高尿酸血癥也可以破壞胰腺β細胞功能而促進糖尿病的發生發展[21]。高尿酸血癥是Ⅱ型糖尿病患者死亡率及發生血管并發癥獨立預測指標，并且促進糖尿病的發生和發展[22,23,24]。Ⅱ型糖尿病與高尿酸血癥相關性的Meta分析證實：在中老年人群中，高尿酸血癥是Ⅱ型糖尿病的一個獨立危險因子[25]。來自韓國和日本的兩項分別關于高尿酸血癥對血糖代謝影響的前瞻性臨床研究發現：血尿酸水平>398 μmol/L者遠期糖耐量異常和Ⅱ型糖尿病的發病危險比血尿酸水平<280 μmol/L者增加78%。兩項研究提示長期高尿酸血癥與糖耐量異常和糖尿病發病具有明顯因果關系。在I型糖尿病患者中血清尿酸濃度與早期腎小球濾過率下降有一個明確的劑量反應關系，尿酸濃度越高，早期腎小球濾過率下降的風險越高[26]。

5 高尿酸血癥與脂質代謝障礙

大量調查研究證實高尿酸血癥同時伴有甘油三脂、膽固醇及低密度脂蛋白的增高，血尿酸水平與脂質代謝異常呈明顯的正相關，尤其是甘油三脂[29,30]。高尿酸血癥引起脂質代謝紊亂的機制可能是由于：高尿酸血癥患者的3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，使尿酸及甘油三脂合成增加，最終引起甘油三脂和尿酸水平增高。另一方面血尿酸水平升高又可使脂蛋白酯酶活性降低，甘油三酯分解減少，使血中甘油三脂水平進一步升高[27,28]。

6 高尿酸血癥與腎臟損害

約有90%的尿酸經過腎小球濾過，又經腎小管重吸收和分泌，最后只有10%左右的尿酸被排出體外。由于尿酸清除率下降導致的高尿酸血癥在慢性腎臟疾病患者中比較常見，高尿酸血癥患者尿酸鹽結晶的沉積導致腎小動脈和慢性間質炎癥可引起腎功能損害。另外，尿酸通過誘導炎癥、氧化應激、激活腎素血管緊張素系統等作用導致腎臟纖維化[31]，目前多項流行病學調查證實尿酸水平是腎臟損害的重要指標[32]。通過對15個隊列研究的Meta分析發現高尿酸水平增加慢性腎功能不全的患病風險[33]。美國心血管健康研究發現年齡大于65歲人群中，血尿酸每升高59.5 μmol/L。腎臟疾病風險增加71%，腎功能惡化風險增加14%[34]。國外學者通過對21475健康個體隨訪7年發現：血尿酸在416.2-529.4 μmol/L之間的人群新發腎臟疾病的患病危險增加2倍，>535.3 μmol/L的人群新發腎臟疾病風險增加3倍[35]。

7 高尿酸血癥與呼吸系統

尿酸作為血清中的抗氧化劑可能對呼吸道疾病的易感性有特別重要的作用，國外研究表明女性最大肺活量(FVC)和一秒鐘用力呼氣量(FEV1)與血尿酸水平呈負相關(r=-0.13和r=-0.118)，而在男性中沒有這種相關性，這可能與男性的吸煙率遠高于女性有關系[36]。在對3901例COPD和1015例肺癌患者的研究發現：吸煙者中尿酸水平降低與COPD及肺癌發病率增加有關[37]。但是在呼吸系統疾病特別是有缺氧和全身炎癥反應癥狀的呼吸病患者中尿酸水平高于健康人群，高尿酸血癥增加慢性阻塞性肺氣腫患者的死亡率和住院治療時間[38]。

8 尿酸對血細胞的影響

血尿酸能促進血小板黏附和聚集，形成血小板性血栓。血尿酸升高時血液中的氧自由基生成增加，損害線粒體和溶酶體功能，促進粒細胞在血管內皮下的聚集，導致外周血中白細胞數量下降，增加感染的機率[39]。 張紅等對高原地區人群調查分析發現高尿酸血癥的發生與外周血紅細胞數量及血紅蛋白含量呈正相關[40]。而對于其他地區有關尿酸與血細胞數量的相關性目前尚無大型的流行病學調查結果。

9 高尿酸血癥對性功能的影響

Salem S通過對251名診斷為勃起功能障礙(ED)和252名年齡相似的健康人群對比研究發現：ED患者的尿酸水平(364±92.2 μmol/L)顯著高于健康對照人群(295.6±64.8 μmol/L)，提示血尿酸水平可作為ED的危險預測因子[41]。

10 尿酸與帕金森病

氧化應激長久以來被認為是PD發展的一個重要因素，尿酸被視為天然的抗氧化劑，可能通過清除體內自由基和鐵離子的作用減少氧化應激反應。尿酸水平在PD患者中顯著低于健康對照人群，并隨著疾病的進展逐漸下降。在男性患者中這種相關性比女性患者中更顯著[42,43]，這可能是由于尿酸濃度下降導致能防止過氧化亞硝酸鹽和其他自由基破壞大腦黑質中具有多巴胺能細胞的內源性防御系統功能的缺失[44]。

11 尿酸與腫瘤

尿酸有清除人體內的單態氧和羥基作用，還能抑制紅細胞中的脂質過氧化反應。分子流行病學研究表明：一些間接的藥理學作用通過抑制黃嘌呤氧化還原酶(enzyme xanthine oxidoreductase；XOR)受體，引起血清中尿酸水平的降低，從而導致腫瘤的發生[45]。Kim AW研究發現非小細胞肺癌患者的XOR表達降低與生存期下降有相關性[46]。尿酸有抗氧化能力，因此可能阻止腫瘤的發生和發展，一些流行病學調查也證實了這一假說。一項持續38年的針對普通人群的隊列研究發現：男性血清尿酸維持高水平與任意一種腫瘤的死亡率降低有關[47]，而在結腸癌患者中，尿酸水平升高的患者生存期相對延長[48]。

12 尿酸與女性生理周期

在女性的月經周期中尿酸水平是不斷變化的，在黃體期尿酸水平最低，卵泡期最高。尿酸水平與血清雌二醇、孕酮呈負相關，而與卵泡刺激素呈正相關，月經周期有規律的年經婦女的尿酸水平增高導致排卵停止的可能性明顯增加[49]。這些研究結果表明絕經前婦女在月經周期過程中測量尿酸水平具有非常重要的意義。

2013年中華醫學會第十二次全國內分泌學學術會議公布了高尿酸血癥治療的專家共識。共識詳細闡述我國高尿酸血癥的流行病學和危害、診斷標準及分型、高尿酸血癥的篩查和預防、血尿酸水平的控制目標和干預、高尿酸血癥的治療等5個方面。提出合理的飲食結構和健康的生活方式是預防高尿酸血癥的核心策略。如果出現痛風癥狀的患者，應嚴格控制血尿酸水平在360 μmol/L以下，最好在300 μmol/L以下，并長期維持。綜上所述，高尿酸血癥與多種疾病的發生發展存在明顯的相關性，所以在健康人群中加強高尿酸血癥的普查及時發現隱性的高尿酸血癥患者，提前進行干預和治療，可以明顯降低其他相關疾病的發病率。

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