急性淋巴細胞白血病患兒化療發生肝損傷的影響因素探討

冷紅春

(湖北省婦幼保健院 急診科,湖北 武漢430070)

急性淋巴細胞白血病患兒化療發生肝損傷的影響因素探討

冷紅春

(湖北省婦幼保健院 急診科,湖北 武漢430070)

急性淋巴細胞白血病(ALL)是兒童期發病率最高的一種惡性腫瘤，化療是小兒ALL的首選治療方案[1]。隨著各類藥物的研發和科學技術的進步，以及日益完善的化療方法，小兒ALL的療效得到了顯著提升；肝損傷是一種較為常見化療相關的并發癥[2]。肝損傷會對患兒的身體健康產生一定的影響，并阻礙化療方案的繼續執行，影響化療療效，嚴重時甚至會演變為肝臟衰竭，對患兒生命構成了嚴重威脅。本研究旨在通過對ALL患兒化療肝受損以及治療情況的研究和分析，給減少或減輕化療肝損傷提供一定的理論參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

分析2011年3月至2016年4月在我院接受治療的65例ALL患兒的臨床資料。入選者均由流式細胞學免疫分型及骨髓細胞染色形態學分析明確診斷。參照“兒童急性淋巴細胞白血病診療建議”(第二次修訂方案)[3]對入選者的危險度、治療方案、免疫性分型及形態學分型等進行分組判定。入選者均為初治患兒，且化療前肝功能各項指標均表現正常。根據歐洲藥物學術會議1990年制定的藥物性肝受損診斷標準[4]評定患兒化療后肝損傷情況，并給予分型：血清直接膽紅素(DBL)或丙氨酸轉氨酶(ALT)上升范圍在正常上限(N)-2倍正常上限(2N)間即認定為輕度肝受損；2N-5N間為中度肝受損；≥5N為重度肝受損；或總膽紅素(TBL)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、谷氨酰胺轉肽酶(GGT)及堿性磷酸酶(ALP)聯合上升且其中之一達2N-5N則為中度肝受損，≥5N為重度肝受損；上述四者其他類上升為輕度肝受損。排除肝膽疾病、濫用酒精、心功能不全致使肝缺血等其它導致肝臟受損的疾病患兒。

1.2 研究方法

入選者接受肝水解肽、肝泰樂、復合輔酶、多烯磷脂酰膽堿等一系列保肝藥物的治療。療效評定：癥狀未好轉，且TBL、ALT及AST繼續上升或未下降，則認定為無效；臨床癥狀有所好轉，且TBL、ALT及AST部分降低，但未降低至正常水平，則認定為好轉；臨床癥狀及體征徹底消失，且TBL低于17 μmol/L，AST及ALT均低于40 U/L。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 臨床表現

65例ALL患兒化療后肝損傷的臨床體征及癥狀不明顯，1例肝臟腫大、6例輕度黃疸、3例惡心、5例納差、10例乏力，無腹水患兒。

2.2 肝損傷發生率及不同性別、年齡的肝損傷發生率

共有52例(80.0%)患兒出現化療肝損傷情況，其中輕度者15例(23.1%)，中度者25例(38.5%)，重度者12例(18.5%)。表1結果提示，不同性別及不同年齡間肝損傷發生率無顯著差異(P>0.05)。

表1 不同性別、年齡ALL患兒的肝損傷發生率的比較(例，%)

2.3 不同程度的ALL患兒的肝損傷發生情況

表2結果提示，低危、中危、高危患兒化療后肝損傷發生率兩兩之間無顯著差異(P>0.05)。

表2 不同程度的ALL患兒的肝損傷發生率比較(%)

注：低危與中危相比，χ2=0.157，P=0.69；中危與高危相比，χ2=0.029，P=0.87；低危與高危相比，χ2=0.405，P=0.52。

2.4 不同化療階段的肝損傷發生情況

65例ALL患兒完成誘導緩解治療的有65例，完成鞏固治療的有64例，完成髓外預防的有64例，完成早期強化的有60例，完成維持加強的有51例。表3結果提示，鞏固治療階段肝損傷發生率17.2%為最低，與其他化療階段的肝損傷發生率均有顯著性差異(P<0.01)；而其他階段，相互間均無顯著性差異(P>0.05)。

表3 不同化療階段的肝損傷發生率比較

2.5 有無感染、輸血患兒的肝損傷發生率

表4結果提示，有無感染、有無輸血的ALL患兒肝損傷發生率均差異顯著(P<0.05)。

表4 有無感染、輸血患兒的肝損傷發生率比較(%)

2.6 保肝藥物應用對肝損傷患兒預后的影響

將52例化療肝損傷患兒分為應用保肝藥和未應用保肝藥兩組，每組26例。表5結果提示，應用與未應用保肝藥對肝損傷患兒的預后影響差異顯著(χ2=4.127，P=0.04)。

表5 保肝藥物應用對肝損傷患兒預后的影響(%)

3 討論

藥源性肝損傷(DILD)主要是指藥物以及藥物代謝的產物導致的肝臟受損。目前，西方國家中DILD已經是重癥肝病的重要原因，其中最為突出的是由抗癌藥物和抗生素導致的肝受損[5]。急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒治療期間由于應用此兩類藥物較為頻繁，故DILD發生率更高[6]。

有研究結果顯示，ALL化療后肝損傷的發生率達65.7%[7]，本研究發現，65例ALL患兒中共52例(80.0%)化療后出現了肝損傷現象，提示ALL患兒化療后肝損傷現象較為常見，且以輕、中度為主。肝臟是化療藥物的主要代謝場所，但目前尚未明確大量藥物引發肝損傷的發病機制，已經確定的兩個途徑是免疫機制和直接干細胞毒性[8]。由肝臟轉化及代謝，化療藥物會形成許多活性代謝產物(包括親電子的自由基和化學物質)，與細胞內DNA分子、脂質成分等大分子物質作用產生反應，進而導致氧化應激、DNA變性、脂質過氧化等[9]。肝細胞受損或死亡之后，人體免疫系統所釋放的信號啟動了免疫系統，尤其是將非特異性免疫系統內各種細胞生產的炎性因子所激活，促進肝損傷速度，同時產生的肝細胞保護性因子對化療后肝損傷進程產生了一定的控制作用；另外，根據半抗原假說，我們認為在化療肝損傷過程中特異性免疫系統發揮了重要作用，通過對DILD期間藥物特異性抗體與特征性T淋巴細胞的檢測得以證實[10]。本研究結果顯示，不同年齡及性別的ALL患兒化療后肝損傷發生率無顯著差異，提示DILD的發生與患兒的年齡與性別無關。但本研究發現，男童患兒化療后肝損傷主要為中重度，而女童患兒則主要是輕中度；年齡偏大者化療后輕度肝損傷發生率少于年齡較小者，考慮與不同年齡、性別對肝細胞中藥敏活性、化療藥物敏感性不同以及免疫狀態的不同、藥物在肝臟中代謝轉化能力的不同可能相關。

本研究發現，化療階段不同，化療后肝損傷發生率差異顯著。鞏固治療導致的肝損傷發生率顯著比其它化療階段低，但其余各階段均無顯著差異，考慮可能與不同化療階段使用藥物組合不同相關。鞏固治療以阿糖胞苷及環磷酰胺為主，關于此階段出現肝損傷現象的報道很少，原因可能是鞏固階段的治療發生肝損傷的幾率較低[11]。

本研究發現，化療期間輸血及感染均使肝損傷發生率顯著上升，由于感染患兒需要使用大量高級抗生素，且抗生素是導致肝受損的一個重要原因，此外感染期間機體會釋放出活性炎性因子，從而加劇組織受損，同時感染還可能使免疫機制激活，進而增加了肝細胞免疫損傷發生率。而輸血患兒的骨髓往往受抑制，且血常規低，與化療藥物的劑量可能相關，因此更易出現肝損傷[12]。臨床上化療肝損傷較為常見，且主要呈一過性，其預后較好，停藥后大部分肝功能受損情況均可恢復，故很有必要采取積極的應對治療措施，本研究結果提示保肝藥物能顯著提升治愈率，單一保肝藥物的應用效果并不理想，復合用藥才可以發揮更好的療效。保肝藥物的臨床使用以促肝細胞再生、解毒、退黃及降酶等為主。常見的降酶類保肝藥有水飛薊素、甘草酸類等；退黃類有苦參素、熊去氧膽酸等；解毒類有復合輔酶、還原型谷胱甘肽類等[13]。

總之，ALL患兒化療后發生肝損傷的較多，臨床治療期間需要對患兒的肝功能與血常規進行嚴密監測，如能盡早發現及治療，則預后情況一般較好；適時應用保肝藥物進行治療的患兒，預后情況較未應用保肝藥物者好。

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1007-4287(2016)12-2094-03

2016-06-11)