腸道微生物與糖尿病關系的研究進展※

劉 靜綜述，朱德銳審校

(青海大學醫學院 西寧 810016)

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腸道微生物與糖尿病關系的研究進展※

劉 靜綜述，朱德銳審校

(青海大學醫學院 西寧 810016)

深入研究人類共生微生物與糖尿病(Diabetes mellitus，DM)的關系，將為糖尿病的預防和治療提供新的手段。越來越多的研究表明，腸道微生物在人類的健康和疾病中有極其重要的作用，它主要參與了疾病的發生發展過程。腸道微生物結構功能紊亂，會引發一系列的相關疾病，主要表現在代謝性疾病及免疫系統疾病方面。目前腸道微生物已被認為是治療代謝性疾病的關鍵。本文就腸道微生物與糖尿病的相互關系作相關綜述。

人類微生物工程估計微生物的數量至少超過100萬億，具有代表性的也至少有5000種[1]。人體內的微生物是復雜多樣的，特別是腸道微生物，只有三分之一共有，其余均因人而異。腸道菌群對健康的重要性越來越受到生物醫學領域的重視，它是我們健康生活的重要組成部分。近年來，國內外對腸道菌群研究的熱度日益上升，科學研究人員注意到腸道菌群不僅和人體的消化過程有關系，還與人體的健康存在著很多直接或間接的聯系，人們希望通過調節腸道菌群的平衡來緩解或治愈相關疾病。但是我們對腸道菌群本身的了解仍然不夠充分，例如腸道菌群的種類，每種類型的數量，不同類型細菌之間的關系，噬菌體與菌群的關系等。腸道菌群作為一種獨特的生態系統，其種群結構復雜并且是一個共生的生態群體。

糖尿病是由遺傳和環境因素共同引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征。胰島素缺乏和胰島素作用障礙單獨或同時引起糖類、脂肪、蛋白質、水和電解質等的代謝紊亂，臨床以慢性高血糖為主要特征，其急性并發癥有糖尿病酮癥酸中毒(diabetes mellitus ketoacidosis)、高滲性高血糖(hyperosmolar hyperglycemic state，HHS)和乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)。目前糖尿病的患病率以驚人的速度不斷上升，已經不能完全靠遺傳學來解釋了，環境因素成為研究者關注的又一方向。

1 腸道微生物系統

1.1 腸道微生物的群落結構

人體是個龐大的動態微生物群落的天然寄居場所，人體的皮膚、口腔、消化道、呼吸道和生殖道等部位都寄生著大量的微生物。這些微生物與人體互惠互利，形成共生復合體。其中，腸道微生物組是一個多樣化的、密集的微生物群落，包含了100萬億個細胞和5百萬個基因，遠遠超過了人類自身的細胞和基因數。其與宿主的相關性及對宿主生理和病理狀態的影響已經得到了很好的闡釋。通過第二代基因測序發現，胃腸道構成人體最大的表面積，存在有500～1000種不同種類的細菌[2]。腸道菌群在人體胃腸道的分布大致為上消化道102～104個/mL； 回腸106～1012個/mL； 遠端結腸數量最多為1010～1012個/mL[3]，但在這些種群中不同種類的低系統性發育的微生物卻有豐富的多樣性。更有趣的是，對于不同的個體，其微生物種類極不相同，并且每個個體都有獨特的群落結構[4]。成年人中，即使是含量很少的厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)在腸道中也能分離出成千上萬種。總體上，腸道微生物在門上有6個類群，厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria)、梭菌門(Fusobacteria)及疣微菌門(Verrucomicrobia)。此外，還有一些微小的真菌、古細菌、原生動物和病毒[5-6]。腸道微生物組是一個動態變化的體系，與飲食、藥物的攝入等環境因素及年齡宿主基因型等多種人體自身因素相關[7]。腸道菌群中各類細菌在腸腔的分布是有規律和層次的，有利于保護機體免受有害菌群或外來致病菌的侵襲。深層與中層的細菌合稱為原藉菌，也稱為固有菌或常居菌，其位于深層緊貼腸黏膜表面，包括雙歧桿菌(Bifidobacterium)、厭氧乳桿菌(Bacteriumlacticum)等；中層有消化鏈球菌(Peptostreptococcus)、韋榮球菌(Veillonella)、優桿菌(Eubacterium)、擬桿菌(Bacteroides)等；淺層有大腸埃希菌(Escherichiacoli)、腸球菌(Enterococcus)等[8]。深層與中層占據了腸道菌群所有細菌數量的99%以上，是腸道菌群的主體。

1.2 腸道微生物的作用

腸道微生物是人體代謝的重要參與者，為人類代謝過程提供底物、酶和能量；同時代謝產生的脂肪酸等促進人體上皮細胞生長與分化，并參與了維生素的合成和各種離子的吸收[9]。有研究發現，腸道微生物基因組中富含參與碳水化合物、氨基酸、維生素等營養物質代謝的基因，其中大部分都是人體自身所不具備的[10]。此外，還發現，腸道微生物的多樣性會影響對食物的欲望及食物種類的選擇。腸道微生物通過分解膽汁酸和甘氨酸的結合體改變膽汁酸在人體內的肝腸循環過程，從而調節脂肪和葡萄糖代謝[11]。另外，免疫系統的發育與完善也離不開腸道微生物系統的多樣性。一些科學家將腸道微生物稱為“第二大腦”，其與精神分裂、自閉癥、帕金森及阿爾茨海默癥等多種神經類疾病有關[12]。研究采用宏轉錄組技術對宿主的腸道微生物進行功能探索，結果表明Lachnospiraceae、Ruminococcaceae、Bacteroidacea、Prevotellace及Rickenellacea等科屬的細菌是腸道功能活性微生物的主要成員，這些微生物的功能主要包括碳水化合物代謝、能量轉換及細胞組分的合成[13]。Pluznick等發現，腸道微生物菌群產生的丙酸鹽通過調控短鏈脂肪酸受體Olfr78和Gpr41，在調節血壓方面發揮作用[14]。

2 腸道菌群與糖尿病的關系

2.1 總體概述

糖尿病發病率呈現不斷上升和年輕化的趨勢，我國糖尿病患者的總數位居世界第1位，成人糖尿病發病率已上升至11.6%。目前研究認為，腸道菌群與糖尿病存在密切關系，它主要通過調節血糖及血脂代謝、參與機體的能量代謝、促進脂肪儲存，使機體營養過剩，引起肥胖及胰島素抵抗。長期高糖高脂飲食可改變腸道微生物組成，使得血中內毒素升高，內毒素是炎癥引起的代謝綜合征和糖尿病的啟動因素[15]，誘發慢性低水平炎癥，最終導致肥胖和胰島素抵抗[16]。現有的研究表明，促進糖尿病發生作用的細菌包括糞擬桿菌(Bacteroidescaccae)、變異梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile)、大腸埃希菌(Escherichiacoli)、脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)、加氏乳桿菌(lactobacillusgasseri)、變形鏈球菌(Streptococcusmutans)和副流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)。而有抗糖尿病作用的細菌有梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile)、直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)、羅斯氏菌(Rothia)、疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)和普氏糞桿菌(Faecalibacteriumprausnitzii)等[17]。腸道微生物是影響代謝性疾病的關鍵因素，改變腸道微生物的群落結構，會引起代謝功能紊亂，其中最重要的及研究最多的是糖尿病。

2.2 腸道微生物與Ⅰ型糖尿病發展的相關概述

2.2.1 腸道微生物與Ⅰ型糖尿病的關系

Ⅰ型糖尿病(T1DM)是一種慢性免疫介導性疾病，其特點是選擇性的胰島B細胞缺損。早前認為遺傳是該病發生的關鍵因素，而現在認為該病不單單和遺傳有關，還與外界環境影響有關。除此之外，Ⅰ型糖尿病還與孩童期病毒感染，以及給予牛奶制品喂養的年齡、斷奶年齡、谷物喂養的年齡等相關。有研究表明，腸道菌群在Ⅰ型糖尿病中，既可誘導免疫攻擊，又可誘導免疫耐受[18]。據報道，小于5歲的兒童患此型糖尿病的幾率已經增加了5倍以上，這種發病率的迅速增長不可能完全由基因改變，因為基因變化通常需要數百年才能影響疾病的發生率[19]。外界環境的變化使腸道微生物與免疫系統間的關系隨之發生變化，一些微生物的生長及其他一些的丟失會使腸道菌群失調，進而引起一系列的免疫系統相關性疾病，如糖尿病。有研究發現，生活習慣的不同及環境中的懸浮顆粒誘發腸道炎癥反應[20-21]均會引起腸道微生物菌群結構的改變。因此，環境和生活方式的變化也能使Ⅰ型糖尿病的發病率增加。腸道菌群紊亂還可導致免疫系統過度活躍，進而引發自身免疫性疾病，Wen等發現缺乏天然免疫受體MyD88的無菌NOD(非肥胖型糖尿病)小鼠能發展成Ⅰ型糖尿病，植入正常菌群后癥狀有所減輕，表明微生物可能通過天然免疫參與Ⅰ型糖尿病的發病過程[22-23]。有研究表明，有遺傳易感性的人，腸道微生物的改變，是Ⅰ型糖尿病發生的危險因素。和正常人相比，患者體內的腸道微生物是不同的，并且患Ⅰ型糖尿病者腸道微生物的種類減少并且不穩定[24-25]。腸道微生物的結構被認為是影響Ⅰ型糖尿病發展的重要因素。有研究發現，引起該型糖尿病的細菌主要是Firmicutes及Bacteroidetes，它們的增加與減少是Ⅰ型糖尿病發生的關鍵[26]。越來越多來自人和動物的研究結果支持腸道菌群的改變先于Ⅰ型糖尿病的發生，腸道菌群在Ⅰ型糖尿病發生之前即表現出豐度、穩定性下降，并且與Ⅰ型糖尿病高風險的無癥狀機體自身抗體水平的發展一直相關，直到這些個體出現臨床癥狀[27]。Markle等發現，早期接觸腸道微生物能影響NOD小鼠的性激素水平并能改變Ⅰ型糖尿病的進程，甚至將NOD小鼠的糞便移植到未成熟的雌鼠腸道后，Ⅰ型糖尿病的發生率下降[28]。縱觀近些年來關于Ⅰ型糖尿病與腸道菌群的研究發現，產自厚壁菌門(Firmicutes)、粘蛋白降解細菌(Akkermansia) 等下降，擬桿菌門(Bacteroidetes)等上升，Firmicutes/Bacteroidetes比值下降都會引起糖尿病的發生[29]。據報道，Firmicutes/Bacteroidetes的比值增加可顯著抑制糞腸球菌的生長，增加乳酸菌和雙歧桿菌的生長[30]。有研究表明，經常攝入富含碳水化合物、蛋白質的食物以及水果蔬菜等可以使人體內含有更高豐度的Firmicutes和Bacteroidetes的微生物[31]。若腸道微生物被認為是Ⅰ型糖尿病發生的危險因素，我們可以增加微生物誘導免疫調節預防該病的發生。

2.2.2 腸道菌群與Ⅱ型糖尿病的關系

在對Ⅱ型糖尿病的病理生理學研究中發現，其主要是由遺傳、表觀遺傳及環境和生活方式因素等多因子障礙所導致的動態病理生理表現[8]。經研究，腸道菌群引起Ⅱ型糖尿病的機制有多種，主要有短鏈脂肪酸學說、膽汁酸學說、內毒素學說、生長因子學說等[32]。2012年，華大基因研究院完成了腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關聯分析，發現中國人群中Ⅱ型糖尿病患者均伴有中等程度的腸道微生態紊亂現象發生，且表現出產自丁酸細菌種類的缺乏，機會性致病菌增多[10]。腸道中是否有特定的微生物反應疾病的發病機理及疾病標志物，這是目前討論的熱點。現在，對于糖尿病的研究已從遺傳學轉換到一個新的方面即環境因素的影響，特別是世界性的流行病肥胖是引起胰島素抵抗及Ⅱ型糖尿病的主要原因。對于健康人來說，結腸處的短鏈脂肪酸提供菌群生長所需的能量，還能降低腸道內的pH，提供酸性環境，使益生菌得到生長。短鏈脂肪酸還可促進小腸糖異生，抑制禁食誘導的脂肪因子，增加LPL活性等[33-34]。然而最近的兩個研究均認為，患有Ⅱ型糖尿病的患者中產自丁酸鹽的細菌可以減少短鏈脂肪酸的產生[35]。另外研究發現，在患有Ⅱ型糖尿病的患者中，富含纖維的食物可以提高胰島素的敏感性[16]。研究糖尿病的特殊物種和腸道特點，對疾病的診斷治療是有幫助的。例如腸道內低濃度的柔嫩梭菌屬(Faecalibacterium)、羅氏弧菌屬(Vibrio)及擬桿菌屬(Bacteroides)和代謝性疾病，如糖尿病及肥胖密切相關[36]。眾所周知，Ⅱ型糖尿病患者可以影響腸道微生物的組成及功能，但很少有報道說，治療糖尿病的藥物也會影響腸道微生物的菌群結構。然而，最近發表在《Nature》上的一篇文章認為，二甲雙胍可引起腸道微生物結構功能紊亂。Ⅱ型糖尿病人腸道內Firmicutes比例下降，而Bacteroidetes的比例上升；Bacteroidetes與Firmicutes的比例與血糖濃度呈正相關。β變形桿菌在糖尿病患者中出現大量富集現象，并且此類細菌的含量也與血糖濃度呈正相關[35]。研究表明，Ⅱ型糖尿病患者腸道內Bifidobacterium數目顯著低于健康人，而糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)數目高于健康人。2013年Zhang等一項研究結果顯示，新診斷Ⅱ型糖尿病患者體內Clostridiumdifficile的豐度比正常糖耐量者和糖尿病前期患者高，且Ⅱ型糖尿病組的Bacteroidetes的相對豐度低于正常和糖尿病前期組，但Dorea、Prevotella、Collinsella 的相對豐度更高[37]。臨床上也可觀察到Ⅱ型糖尿病患者的胰島存在典型的炎癥過程表現[38]，特別是細菌外膜的組成成分脂多糖(LPS)可刺激機體大量產生細胞因子，引發全身炎癥反應，繼而產生胰島素抵抗(使用IL-1受體拮抗劑后能改善Ⅱ型糖尿病患者的胰島素分泌功能)[39]。另外，有中醫認為，Ⅱ型糖尿病屬于中醫“消渴”的范圍，表現為血糖、蛋白質、脂肪等營養物質的代謝失常，認為屬于“氣血津液”病癥。由于人體的臟腑氣化功能虛損，導致水谷津液代謝失常而發病，是否可通過調節腸道菌群平衡而發揮治療效用，有待于更進一步的研究[40]。還發現，Ⅱ型糖尿病和人體營養代謝密切相關，腸道菌群的模式對人體營養代謝具有重要影響，對其深入研究有可能成為未來Ⅱ型糖尿病個性化治療的一個重要指標或防治的新靶點。

3 調節腸道微生物治療糖尿病

調節腸道微生物可能是治療代謝性疾病的有效途徑。目前，治療措施主要集中在抗生素、益生菌、益生元上。廣譜抗生素可降低血液中脂多糖(LPS)含量，抑制炎癥引起胰島素抵抗。另外，通過腸道菌群調節激素分泌也是一種思路，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素(GIP)釋放增多及通過改變腸道菌群的組成能夠引起GLP-2表達增加，有利于維持腸道黏膜的穩定性，從而改善糖尿病患者的腸道屏障功能[41]。腸道菌群移植也可能成為防治糖尿病措施之一，盡管存在一定的風險性，但仍需我們去嘗試[42]。現代研究發現，許多益氣健脾中藥單體及復方制劑可調節腸道菌群，增加益生菌的比例。如人參、黃芪、甘草等，具有降糖、改善糖尿病并發癥的作用。因此，我們可以從脾胃論治糖尿病的現代研究機制闡釋，為中藥治療糖尿病提供有效性依據，對新藥的研制開發大有裨益[43-44]。大量研究證實，調節腸道菌群、補充益生菌可以抑制病原微生物對胃腸道粘膜的黏附，維護腸道微生物群落結構的平衡并完善胃腸道粘膜的完整性和屏障性，調節血糖水平并提高胰島素的敏感性。因此認為腸道菌群具有調控作用，可能通過調節糖類代謝，改善胰島素抵抗，防治Ⅱ型糖尿病[45]。通過檢測血液、尿液等體液樣本中代謝成分的動態變化，可以解析人體的生理及病理狀態，識別相關的生物標志物，研究發現，N-methylnicotinamide和N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide被認為可能是Ⅱ型糖尿病特有的標志物，因此如何篩選出具有代表性的生物標識，有效地監控機體的健康狀態，準確地預測糖尿病的發生，更好地實現糖尿病的早期預防及干預，成為了目前Ⅱ型糖尿病研究的新方向[46]。研究表明，糖尿病與腸道微生物之間的關系主要是細菌豐度的變化，主要是低豐度的Bacteroidetes及高豐度的Firmicutes[47]。因此改變腸道微生物中Bacteroidetes與Firmicutes的豐度，也是治療糖尿病的關鍵。另外，還發現，運動也可改變腸道菌群的結構，增加運動量會提高腸道菌群的多樣性。因此，對于糖尿病患者還可以通過運動改善自身狀況[48]。

4 展望

近年來，關于腸道微生物和宿主之間相互作用的研究以指數的方式增長。腸道微生物群在維護腸道內免疫系統的穩態，防止微生物感染和促進免疫系統的發育和功能中起著舉足輕重的作用。改變腸道微生物的組成和結構可能導致正常微生物群和宿主之間的相互作用改變，會對機體產生明顯影響。對于腸道微生物的研究，目前主要有常規的微生物學方法和宏基因組這兩種研究方法[49]。前者應用較少，目前，主要是用高通量測序的方法，它可以對整個腸道環境中所有微生物的DNA進行測序，通過測序結果對腸道菌群的群落結構進行分析[50]，同時它也是發現機體代謝參數和菌群多樣性兩者間關聯的主要方法。未來的研究方向應該是明確是否可以將腸道微生物作為預防和治療糖尿病的基礎；針對不同特征的人群進行比較研究，研究特征人群間的差異，尋找與人體健康和疾病相關的生物標識物，更好地了解腸道菌群與疾病之間的關系。進一步深入了解腸道微生物的組成和功能，能為監測、預防和治療糖尿病提供新的思路。

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※：國家自然科學基金(No.31560039)；青海省科技計劃項目(No.2013Z725；No.2015ZJ929Q)資助 劉靜(1993～)，女，漢族，河南籍，青海大學醫學院2015級科學班研究生

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.012

2016-04-05