BCR-ABL陽性急性髓系白血病1例并文獻復習

鄭 蓓，耿 惠

(青海大學醫學院，青海 西寧 810001)

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BCR-ABL陽性急性髓系白血病1例并文獻復習

鄭 蓓，耿 惠※

(青海大學醫學院，青海 西寧 810001)

BCR-ABL陽性常出現在CML、前體B細胞ALL的亞型、急性混合型白血病。BCR-ABL+AML發病率僅占總AML的0.45%-1%[1]。在診斷BCR-ABL+AML前，有嚴格的診斷標準將其與CML-BP區別。BCR-ABL+AML亞型少見，現對我院收治的1例予以報告，并結合相關文獻進行復習。

患者，女，30歲，因“發熱20天，左上腹部疼痛1周”于2015年10月14日收住青海大學附屬醫院血液科。患者入院前20天不慎受涼后出現持續性發熱，體溫最高達39.6 ℃，伴胸悶、氣憋，咳嗽、咳白色粘痰，就診于當地診所，對癥治療無明顯改善。入院前1周出現左上腹持續性鈍痛，自覺腹脹，尤以進食后明顯，當地醫院血檢示白細胞58.82×109/L，腹部彩超示脾大，診斷為“急性粒細胞白血??？”“慢性粒細胞白血病(急粒變)？”“脾梗死？”。因未能明確診斷來我院就診。

患者既往體健，從事粉刷工作3年。入院查體：精神差，皮膚黏膜無蒼白，淺表淋巴結未觸及腫大。咽部充血，雙側扁桃體無腫大。胸骨無壓痛。雙肺呼吸音粗，兩肺底可聞及濕性雜音，心率84次/分，律齊，心音有力，未聞及病理性雜音。巨脾(甲乙線10cm，甲丙線18cm，丁戊線2cm，脾下緣平臍)，質韌，表面光滑，觸痛陽性，肝肋下未觸及腫大。雙下肢無浮腫。神經系統查體未見異常。

入院后急查血常規示：WBC 78.22×109/L；HGB 103 g/L；PLT 168×109/L。生化示：乳酸脫氫酶 1119.00 U/L。外周血細胞形態示：原粒細胞34%；早幼粒細胞1%；嗜堿性粒細胞分葉核24%。骨髓細胞學形態示：原始粒細胞27.5%；中幼粒細胞2.0%。骨髓增生明顯活躍，M：E=22.75：1。粒系原始細胞比例升高，部分原始粒細胞胞漿中可見較多粗大的嗜堿性顆粒，嗜堿性粒細胞比例明顯升高，可見幼稚階段嗜堿性粒細胞。骨髓糖原染色陰性，過氧化酶染色陽性率4%，骨髓非特異性酯酶染色陰性。中性粒細胞堿性磷酸酶染色，37%積分98。檢驗診斷：(1)急性粒細胞白血病(M2a)；(2)嗜堿性粒細胞比例升高；(3)建議排除嗜堿性粒細胞白血病。免疫分型示：在CD45/SSC點圖上設門分析，原始及髓系區域細胞約占有核細胞的92.5%，據免疫表型分型，其中原始細胞約占有核細胞的10%，主要表達HLA-DR、CD33、CD34、CD38、CD117、CD123；嗜堿性粒細胞細胞約占有核細胞的35%，比例明顯增高；單核細胞約占有核細胞的0.5%，表型成熟；中性粒細胞約占有核細胞的47%，未見明顯發育異常。淋系增殖明顯受抑。BCR-ABL1融合基因定量檢測示：BCR-ABL1(P210)融合基因陽性，BCR-ABL1/ABL1，1.203；IS BCR-ABL1/ABL，11.564；P210 IS(%)，10.52817。AML預后相關基因突變均未檢測到FLT3-ITD、C-kit/D816V、NPM1、CEBPA基因發生突變。急性非淋巴細胞白血病融合基因篩查定性檢測均為陰性。染色體核型分析示：46，XX，t(17；19)(q21；q13)del(22)(q11)[20]。

腹部彩超示：脾大，厚61 mm，長190 mm，脾靜脈寬約10 mm。脾內低回聲病變，脾靜脈內徑增寬。全腹、胸部CT示：1、脾臟明顯增大，脾內片狀低密度灶，多考慮梗死。2、胰頭頸部飽滿隆起。3、膽囊內炎性沉積；肝S7段呈小圓形低密度，有肝囊腫可能。4、雙肺紋理增重，雙肺下葉基底段多發條索灶；左側胸腔少量積液；右側胸膜肥厚粘連。

入院后予以降白細胞、抗感染、補液、堿化尿液等對癥治療。同時予以“IA”方案誘導化療1療程后達CR，且脾臟至正常大小。予以“MA”“HA”方案鞏固化療，同時針對BCR-ABL陽性口服達沙替尼(70mg/d)。第2療程鞏固化療前復查BCR-ABL系陰性。該患者最終診斷BCR-ABL+AML。

BCR-ABL+AML是一種發病率較低的疾病，預后較差。在2008年WHO分型中，并未將其獨立分為一種罕見的疾病，2016年修訂的WHO分型中，將其列為一種新型獨立的疾病[2]。但對此疾病認識謹慎，需與CML急粒變、伴t(9；22)(q34；q11) 的混合型急性白血病相鑒別。BCR-ABL+AML診斷標準包括：無血象異常的臨床病史，缺乏CML慢性期或加速期的證據，缺乏CML臨床與實驗特征，如脾大和嗜堿性粒細胞增多[3]。已有研究表明，CML患者常合并其他染色體異常，如額外復制的Ph+染色體和8號染色體三倍體癥，這些不會出現在BCR-ABL+AML[4]。也有研究表明與CML患者相比，BCR-ABL+AML患者在進行誘導化療后染色體核型恢復正常者更常見[4]。

BCR-ABL+AML被定義為骨髓染色體核型伴有t(9；22)(q34；q11) AML，且沒有CML-BP的證據[5]。應用FISH完成常規核型分析，確定BCR-ABL融合基因轉錄信號。通過RT-PCR檢測融合基因的缺失即為完全的分子生物緩解[6]。形態上，BCR-ABL+AML通常是FAB分型的M1或M2，除了M3和M7之外，其他任何FAB分型也可出現[7]。最近研究顯示，BCR-ABL+AML分子生物學特征常與NPM1突變有關，而CML-BP常與ABL1突變有關[8]。

BCR-ABL+AML與CML-BP臨床癥狀相似，且既往血象異常往往未知。Nacheva[7]等人發現，可采用微陣列方法檢測免疫球蛋白特定基因的丟失以區分這兩種疾病。最近研究證實了這兩種疾病基因組的差異，但微陣列不能作為常規檢查。相反，額外的核型異常及分子特性可用于BCR-ABL+AML的診斷。

伊馬替尼在治療CML-BP與BCR-ABL+ALL患者中的療效已被證實。已有研究表明，這種罕見的新型BCR-ABL+AML病例受益于TKIs治療。與CML-BP一樣，由于BCR-ABL突變可能，BCR-ABL+AML患者僅應用伊馬替尼治療獲得完全緩解的可能性不大。一些學者認為，適合異基因造血干細胞移植，且其分子特點或其他核型異?？赡軐е骂A后較差的患者，應用TKIs及allo-HSCT。BCR-ABL+AML患者有激進的臨床過程，且系高危組，治療易失敗，誘導化療后易早期復發。已有研究表明，如果早期應用伊馬替尼并隨后行allo-HSCT，此病患者有較高的緩解率且生存期延長。其治療在于常規化療加TKIs，并行allo-HSCT。該患者病情平穩，目前仍處于達沙替尼治療加化療鞏固中。

原來對BCR-ABL+AML是一種新型的白血病還是慢性髓系白血病的急變期還有些爭議。已有文獻報道，無CML慢性期病史，無明顯脾臟腫大，合并有淋巴系統抗原的表達，無CML急變時血液及骨髓的特征、緩解時無CML慢性期特點等是主要的鑒別要點。本例患者骨髓象提示考慮急性髓系白血病(M2a)，但嗜堿性粒細胞比例升高，查體脾大，我們考慮是否為CML-BP，但該患者無CML慢性期病史，無CML急變時血液及骨髓的特征、緩解時無CML慢性期特點，根據患者病史、臨床表現、相關檢查最終診斷為BCR-ABL+AML。BCR-ABL+AML預后差，緩解后易早期復發，需要引起我們臨床醫生對此疾病的關注。2016WHO分型將此類疾病列為一種獨立存在的新型的疾病，我們應該對此疾病的發病、治療及預后有更深刻的認識。沒有足夠的臨床信息，區別BCR-ABL+AML與CML-BP的診斷可能是很困難的，靶融合基因檢測的意義感覺是用來證明這個臨時的疾病種類。初步資料認為抗原受體基因(IGH，TCR)，IKZF1 和(或)CDKN2A可能支持這個新型的疾病的診斷，而不是CML-BP[5]。雖然根據細胞遺傳學改變BCR-ABL+AML被分為預后較差的組，我們建議應用多重RT-PCR，可以早期和快速的檢測到AML病例中染色體異位，幫助指導我們及早的應用TKIs。

[1]Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinct from chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis[J].Am J Clin Pathol，2007，127(4)：642-650.

[2]Arber D A，Orazi A，Hasserjian R，et al.The 2016 revision to the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood，2016.

[3]Cuneo A，Ferrant A，Michaux JL，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：cytoimmunologic and cytogenetic features[J].Haematologica，1996，81(5)：423-7.

[4]Frankfurt O，Platanias LC.Philadelphia chromosome positive acute myeloid leukemia or de novo chronic myeloid leukemia-blast phase[J].Leuk Lymphoma，2012，54(1)：1-2.

[5]Nacheva EP，Grace CD，Brazma D，et al.Does BCR/ABL1 positive acute myeloid leukaemia exist Br J Haematol 2013；161(4)：541-50.

[6]Vardiman JW，Thiele J，Arber DA，et al.The 2008 revision of the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes.Blood 2009；114(5)：937-51.

[7]Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinct from chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis[J].Am J Clin Pathol 2007，127(4)：642-50.

[8]Konoplev S，Yin CC，Kornblau S M，et al.Molecular characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma，2013，54(1)：138-44.

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.014

2016-01-09

鄭蓓(1991～)，女，漢族，山西籍，青海大學醫學院2014級專業班研究生

※：通訊作者，主任醫師，教授，E-mail：gh0227@sina.com