應激性心肌病最新研究進展

何艷茹,李曉微，麻　薇，何　敏

(吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033)

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*通訊作者

應激性心肌病最新研究進展

何艷茹,李曉微，麻薇，何敏*

(吉林大學中日聯誼醫院,吉林 長春130033)

應激性心肌病(Stress-Induced Cardiomyopathy，SID)，也被稱作章魚簍心肌病、心尖球形綜合征。主要為一過性的左心室收縮功能異常，其臨床表現、心電圖以及心肌酶學改變均酷似于急性心肌梗死，但冠狀動脈造影卻往往排除有意義的冠脈狹窄性疾病。因其多大多有應激因素(包括軀體應激及心理應激等)，左心室在收縮期末呈圓底窄頸類似于日本漁民用的章魚簍形狀，心尖部收縮減弱使心尖呈氣球樣等特征而命名。絕經后女性多發人群，最早于1991年由日本學者dote H 及同事報道[1]，此后陸續歐洲、北美洲等世界各地均有報道。歐洲心臟病學會將應激性心肌肉病歸為未分類性心肌病范疇。

1流行病學特點

該病全球范圍均有報道，據統計占初診為急性心肌梗死總數的1%-2%[2]。其中女性占絕大多數,且以絕經后的女性居多。近年來我國報道的病例也越來越多。Sanchez-Jimenez等人統計了在pubmed上檢索出的189篇有關應激性心肌病的文獻中共219例病例，提示女性占87.5%，發病年齡覆蓋到從16歲到90歲，平均年齡為64±14，中位數為66歲[3]。

2誘發因素

該病病因不明，常見的誘發因素包括心理應激(如突然失去親朋摯友、企業破產及賭博失意等情緒刺激)；軀體應激(如高血壓、慢阻肺、哮喘等疾病急性發作)；醫源性應激包括藥物刺激(如應用擬交感神經藥、抗膽堿能藥、也有他汀類繼發應激性心肌病的報道[4])及侵入性檢查(如麻醉等)；神經源性因素(如腦卒中、動脈瘤相關性蛛網膜下腔出血可發生神經源性心肌頓抑，考慮產生或激活大量兒茶酚胺有關)[5]。但是并非每一例應激性心肌病發病前都必須有相關的誘發因素。

3發病機制的研究

應激性心肌病確切的發病機制仍尚未明朗,目前以交感神經過度興奮、冠脈痙攣及冠脈微血管功能障礙及雌激素缺乏為研究熱點。

3.1交感腎上腺髓質過度興奮，兒茶酚胺毒性學說

應激性心肌病的發生大多有軀體或心理應激，交感神經興奮通過刺激下丘腦觸發交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，腎上腺髓質釋放腎上腺素，據Kume等研究提示TTC患者主動脈根部及冠狀動脈竇處血兒茶酚胺濃度明顯高于ACS患者[6]，且嗜鉻細胞瘤患者及應用多巴酚丁胺行負荷心電圖時容易誘導心臟出現心尖球形綜合征似的變化，故考慮交感神經興奮及兒茶酚胺在此病的發生中有著舉足輕重的作用。應激狀態可導致軀體交感神經興奮異常，腎上腺素及去甲腎上腺素大量釋放，去甲腎上腺素作用于α1受體冠脈血管痙攣收縮，腎上腺素及去甲腎上腺素共同作用于β1受體使心臟基底部收縮增強。心臟基底部交感神經末梢密度高且心肌細胞內去甲腎上腺素含量高，而心尖部心肌頓抑考慮與心尖部β2受體密度更高有關。與β1受體不同，β2受體不僅耦合刺激性G蛋白也耦合抑制性G蛋白，高水平的腎上腺素通過刺激β2受體使刺激性G蛋白變為抑制性G蛋白，從而出現典型的應激性心肌病心尖收縮障礙表現[7]。冠狀動脈竇內的去甲腎上腺素濃度明顯高于主動脈根部，說明交感神經興奮不僅來自于腎上腺髓質也來自于心交感神經末梢。此外123I-MIBG標記的心肌顯像可發現縱膈內抑制型G蛋白攝取率及洗脫率均提高[8]，這也從另一方面支持交感神經學說。

3.2冠狀動脈痙攣或發育異常學說

28%應激性心肌病患者行冠脈造影時會出現冠狀動脈痙攣，這似乎提示冠脈痙攣引起應激性心肌病是不置可否的，對一些該病患者行血管內超聲可發現斑塊破裂但未堵塞冠脈血管，但是室壁運動異常的范圍與冠脈痙攣發生不匹配，組織病理學常出現心肌收縮帶壞死表現常不完全符合缺血頓抑表現。Cocco等人也發現，40%的應激性心肌病行冠脈造影會發現冠狀動脈發育異常，一些病人表現為心尖部冠脈血管發育不良。Siermaier等人評估了應激性心肌病患者前降支的解剖特征，發現折返的前降支比例明顯高于對照組(55.6% vs 35.4%,P<0.001)[7,8]。

3.3雌激素學說

絕大多數應激性心肌病的患者為絕經后婦女高度支持雌激素學說。目前動物模型已經證實了雌激素的保護作用。在去卵巢大鼠模型中，不補充雌二醇組和補充雌二醇組相比，在固定應力下，不補充組左心功能降低的更明顯。雌激素通過下調下丘腦-腎上腺素軸，同時增加心臟保護物質如心房鈉尿肽和熱休克蛋白70啟保護作用。也有雌鼠實驗表明，雌激素可改善腎上腺素濃集至心肌頓抑，也可以通過提高β2AR-Gαs信號轉導通路活性及降低腎上腺素濃度來保護心肌細胞。此外交感神經激活氧化應激而導致內皮功能障礙，而雌激素具有改善內皮功能的作用，而冠脈微血管上存在雌激素受體，對微血管也有一定保護作用[9]。

3.4左室流出道梗阻

Kawaji 等人統計33%的應激性心肌病患者合并左室流出道梗阻[10]。Merli等人在已經確診應激性心肌病完全康復后的病人行多巴酚丁胺藥物負荷超聲心動圖后，可發現左室流出道壓力差再次出現，這表明，在多巴酚丁胺的作用下，可出現短暫的心尖部運動異常及廣泛的心內膜下心肌缺血和takotsubo樣心室運動異常，故不除外左室壁的壓力增加的左室充盈壓過高，增加了心尖部心肌的耗氧量且減少了冠脈灌注，導致心肌缺血，局部心肌運動異常或運動消失。但是該理論的局限在于應激性心肌病不僅有心尖部的改變，也有心底部的運動減弱，是心尖及心底部的同時作用造成的心尖球形樣改變，且LVOT更傾向于是TTC病情惡化的一個臨床原因[11]。

3.5甲狀腺激素的作用

關于甲狀腺與應激性心肌病關系的研究相對較少，Aggarwal等人進行的一項單中心回顧性研究，分析了從2006年1月至2012年12月于西密歇根大學醫學院心臟研究中心明確診斷為應激性心肌病(梅奧診斷標準)的78例患者，其中有甲減病史的27例(占34.61%)，其中25例(31.05%)曾經接受過甲狀腺激素替代治療，該甲狀腺功能減退發生率明顯高于美國衛生與人類服務部報告的全國平均4.6%的甲減發病率。而在44例入院即提檢甲狀腺功能的患者中，5名病人(11.36%)發現處于高T4及低TSH的甲亢狀態，分析TSH值與患者住院天數的相關性，發現TSH數值和住院天數呈負相關(P<0.05)。故不除外甲狀腺激素與應激性心肌病發生相關，考慮甲狀腺功能亢進類似與腎上腺激素過量狀態，直接或間接作用上調β腎上腺素受體，作用于心肌細胞。甲狀腺激素與應激性心肌病的機制仍需進一步探討[12]。

3.6基因易感性

因為該病性別的明顯差異，很多研究者試圖從基因方面尋找差異，Sharkey等人試圖研究β和α2c腎上腺素受體的功能多態性，卻發現應激性心肌病組和對照組多態性頻率沒有明顯差別[13]。而Kleinfeldt等人研究發現，女性應激性心肌病患者存在FMR-1型基因突變，不除外FMR-1基因突變及脆性X綜合征基因與冠脈一過性缺血及心肌球形改變有關，這需要未來對相關基因及遺傳模式進一步研究[14]。

3.7病毒感染

一些學者考慮病毒感染至發病可能，因為大多數應激性心肌病心肌組織中可以分離出單核細胞和巨噬細胞，但是目前仍未有心肌組織中分離出病毒的報告，暫且考慮病毒感染作為發病機制可能性較小。

4臨床表現及診斷標準

應激性心肌病的臨床表現、心電圖及心肌酶學檢查酷似急性冠脈綜合征，故大多數應激性心肌病患者均首診為急性冠脈綜合征而入院。常見的癥狀有胸痛、呼吸困難、暈厥等。嚴重病例可出現心臟驟停、惡性室性心律失常、心力衰竭、心包填塞、心尖部血栓形成或血栓脫落至全身性系統栓塞、心臟破裂等并發癥。常伴有心電圖的改變伴心肌標志物不成比例的升高。典型的應激性心肌病室壁運動異常為心尖部運動障礙，表現為球樣改變、運動減弱伴或不伴有基底部運動增強，非典型的還包括基底部、左室中段及右室運動障礙也有被報道[15]。目前應激性心肌病的診斷主要參考梅奧診所2008年關于ABS的推薦的診斷標準：①左室中部一過性運動減弱、消失或運動障礙伴或不伴心尖受累；②沒有阻塞性冠狀動脈病變或急性斑塊破裂的血管造影證據；③新出現的心電圖異常ST段抬高和(或)T波倒置/或心臟肌鈣蛋白升高；④近期沒有嚴重頭部外傷、顱內出血、嗜鉻細胞瘤、心肌炎、肥厚性心肌病等[7]。

5輔助檢查

5.1心肌標志物及腦鈉肽心肌標志物的改變表現為肌酸肌酶同工酶及肌鈣蛋白輕度升高，心肌肌鈣蛋白的診斷敏感性接近100%，Sanchez-Jimenez等人統計的219例應激性心肌病患者中，CK-MB和或肌鈣蛋白升高的病例占89.3%，陰性或正常的心肌酶病例數占10.7%[3]。但是應注意的是應激性心肌病者肌鈣蛋白升高的程度明顯低于真正的急性心肌梗死患者，有文獻報道指出可以應用肌鈣蛋白峰值(單位ng/ml)與左心EF值(%)的比值(TEFR)來鑒別兩者，指出TEFR≤60可傾向于診斷為應激性心肌病，該診斷方法的敏感性達96.23%，特異性達84.91%[16]。而血腦鈉肽升高在應激性心肌病患者較急性冠脈綜合征明顯。

5.2心電圖心電圖的改變多種多樣，其中以ST段改變及T波改變最多見，從Sanchez-Jimenez等人統計的病例看出，ST段改變有150例(占60%)，T被改變有99例(占39.6%)，QT間期延長26例(10.6%)，正常心電圖16例(6.4%)，其他病理性Q波、房室傳導阻滯、束支傳導阻滯、房顫、室速、室顫等心電圖異常發生較少[4],Kosuge等人還報道aVR導聯正向T波且V1導聯缺乏負向T波有94.5%的準確性[17]。

5.3超聲心動圖典型室壁運動異常模式為前壁心尖部球樣改變或運動減弱但基底部代償性運動增強，曾經許多診斷標準中包含上述特征性運動異常，但現在認為可能造成一些漏診。運動異常如運動減弱、運動消失、反常運動除出現在心尖部外還可能出現在左室中段、基底部、右室等位置，通常為超過單一冠狀動脈供血范圍。

5.4磁共振及放射性核素顯像心肌核磁共振對于鑒別不同類型的心肌病及心肌炎非常有用，應激性心肌病的磁共振學表現在最初的24-48小時顯現而數天后可恢復正常。通常表現為心尖部心肌水腫及左室收縮功能不全。在T2加權像上，心室水腫多發生在心尖或心室中段，與冠脈血管分布呈非相關性，表現為彌漫或透壁分布的高信號。相比于嚴重的心肌損傷如心肌梗死或重癥心肌炎所致的左心功能不全，應激性心肌病釓增強延遲顯像呈陰性。123I-MIBG顯像也可以用來評價應激性心肌病，在心肌頓抑區可出現123I-MIBG攝取減少[7]。

5.5心導管檢查大部分應激性心肌病患者的冠狀動脈造影結果正常或僅輕度狹窄。左心室造影可表現為典型的心尖部球樣改變及基底部運動正常或代償性增強表現，使心尖呈球形。目前報道也有應激性心肌病同時合并阻塞性冠心病，此時應仔細分析冠脈造影結果及心室造影結果，明確有無心肌收縮及灌注不匹配狀態[18]。

5.6心肌病理學檢查關于應激性心肌病心肌活檢的詳細及確切研究結果尚不明確。有人預測可能與兒茶酚胺過量引起的心肌改變類似。Nef等人研究應激性心肌病心肌病理標本發現免疫組化染色下心肌細胞內α輔肌動蛋白(細胞骨架中一種重要的肌動蛋白交聯蛋白)減少，細胞外基質中I型膠原及CD68+巨噬細胞增多，電鏡下可顯示特征性的收縮帶壞死[19]。

6治療方法及預后

通過主觀癥狀、生化檢查、心電圖、心臟彩超、陰性的冠脈造影及典型的左室造影表現可診斷該病。大多數無并發癥的患者預后良好(通常數周至數月可恢復，現最短報道有2天內康復病例)，10%患者有再發可能[8]。對于未合并并發癥者，僅給予去除誘因、治療原發病及對癥治療即可，根據目前試驗結果，尚未發現早期應用β受體阻滯劑、ACEI、他汀類調脂藥有明確獲益。對于合并心衰患者，首先應明確是否存在收縮功能障礙或流出道梗阻，因為如果盲目的給予正性肌力藥，有加重流出道梗阻可能。如為單純收縮功能障礙，可給予利尿劑、α受體激動劑、主動脈內球囊反搏等治療。存在流出道梗阻時，給予β受體阻滯劑及α受體阻滯劑時應慎重，應用β受體阻滯劑有加重QT間期延長等風險，而過度的擴張外周血管有加重流出道梗阻可能，梗阻時亦不能應用主動脈內球囊反搏。對于難治性休克者，可考慮應用新型鈣通道增敏劑左西孟旦、磷酸二酯酶抑制劑米力農及心肺輔助系統等,Rashed等人報道一例難治性休克患者，給予植入Impella 2.5心臟輔助裝置48 h，病人的血流動力學參數可得到明顯改善，成功撤除呼吸及循環輔助系統支持且復查左心室造影左室EF值由10%提升至35%[20]。由于心肌運動異常及交感神經過度激活，當有附壁血栓形成時可給予肝素或華法林抗凝治療，避免全身栓塞發生,但目前沒有足夠的證據支持預防性抗凝治療[7，20]。心臟破裂發生相對罕見，類似與心肌梗死，早期應用β受體阻滯劑對心臟破裂有一定的預防作用。

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文章編號：1007-4287(2016)05-0865-04

作者簡介：何艷茹(1988-),女,碩士,主要研究方向為心血管病的診斷與治療。

(收稿日期：2015-04-21)