短暫性腦缺血發(fā)作后認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

楊　寧　李　云(通訊作者)

1)大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院　大理　671000　 2)大理大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　大理　 671000

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短暫性腦缺血發(fā)作后認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

楊寧1)李云2)(通訊作者)

1)大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院大理671000 2)大理大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科大理 671000

【摘要】短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由顱內(nèi)動(dòng)脈病變引起的一過性或短暫性、局灶性腦或視網(wǎng)膜功能障礙，臨床癥狀一般持續(xù)10～15 min，多在1 h以內(nèi)，不超過24 h，且不遺留任何神經(jīng)功能缺損癥狀和體征。由于TIA 持續(xù)時(shí)間短、不留后遺癥，通常被認(rèn)為是“良性的”。然而，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的深入，人們發(fā)現(xiàn) TIA 的復(fù)雜性和危害性超出了人們的想象。近年來，科研工作者發(fā)現(xiàn)TIA發(fā)作后可能會(huì)遺留神經(jīng)心理學(xué)改變，導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。本文就近幾年關(guān)于TIA對認(rèn)知功能的影響做了分析整理，綜述了最新的研究成果。

【關(guān)鍵詞】短暫性腦缺血發(fā)作；認(rèn)知障礙

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是一種臨床常見的腦血管疾病，有研究表明[1]，TIA不僅是缺血性腦卒中的先兆表現(xiàn)，同時(shí)也是阿爾茲海默病(AD)及血管性癡呆(VD)的重要危險(xiǎn)因素，其嚴(yán)重程度及預(yù)后不容忽視。由于TIA發(fā)病緩慢，早期癥狀不典型，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查均無腦器質(zhì)性病變提示，因此給臨床診斷造成一定的困難。近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)電生理的發(fā)展，TIA后認(rèn)知障礙已引起人們的重視，本文對TIA后認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1TIA后認(rèn)知障礙的主要表現(xiàn)形式及評價(jià)方法

已有研究顯示，TIA后認(rèn)知障礙涉及智能、注意力、空間感知力、語言、計(jì)算和記憶等方面。謝新榮等[2]研究發(fā)現(xiàn)，TIA患者發(fā)作后遺留有多種認(rèn)知功能障礙，且較為廣泛，尤以記憶損害突出，記憶力損害可能是TIA后認(rèn)知損害診斷的敏感指標(biāo)。劉敏等[3]研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈狹窄程度越重，TIA發(fā)作頻次越高，認(rèn)知功能損害越明顯，提示對頸動(dòng)脈狹窄的干預(yù)治療可能減輕認(rèn)知功能障礙，降低血管性癡呆的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。另外，TIA發(fā)作后患者可能產(chǎn)生不同程度的負(fù)性情緒，李軍等[4]研究發(fā)現(xiàn)，TIA發(fā)作后患者的抑郁發(fā)生率為39.25%，患者的年齡越大、文化程度越高、家庭關(guān)系不和睦、經(jīng)濟(jì)狀況困難的TIA患者抑郁發(fā)生率越高，并且患者中具有內(nèi)向、不穩(wěn)定等人格特征的人群更易產(chǎn)生抑郁情緒。

迄今為止，已有多種方法評價(jià)短暫性腦缺血發(fā)作后的認(rèn)知功能障礙[5-6]，主要為簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評測量表(MoCA)。MMSE是最具影響的標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查工具之一，但更適合篩查具有輕度認(rèn)知障礙的近期發(fā)生過TIA的患者，對篩查長期的認(rèn)知功能損傷的敏感性差，也不能對遠(yuǎn)期TIA患者的認(rèn)知障礙和預(yù)后做出預(yù)測[7]。Pendlebury等[8]的一項(xiàng)基于對TIA認(rèn)知功能損害的研究發(fā)現(xiàn)，對出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙的TIA患者，MoCA比MMSE更為敏感。

2TIA后認(rèn)知障礙的產(chǎn)生機(jī)制

TIA后認(rèn)知障礙產(chǎn)生機(jī)制目前尚不明確。記憶的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)均定位于突觸，形成某種記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)是某些突觸效應(yīng)增強(qiáng)所致。謝新榮等[2]認(rèn)為，認(rèn)知功能與整個(gè)大腦的結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)有關(guān)，一旦出現(xiàn)大腦半球局部血液供應(yīng)的障礙，常伴認(rèn)知功能的損害，海馬區(qū)N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR1)是谷氨酸受體中唯一一個(gè)電壓依賴并對鈣離子高度通透的受體，在腦發(fā)育和成熟的各種生理過程中發(fā)揮重要作用。熊麗等[9]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦缺血大鼠模型的NMDAR1表達(dá)水平明顯下降，推測MMDAR1的變化可能參與了認(rèn)知改變，并發(fā)現(xiàn)在慢性腦缺血情況下，大鼠海馬區(qū)NMDAR1的mRNA表達(dá)下調(diào)，說明慢性腦缺血可能導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞丟失。Baowan等[10]對腦缺血大鼠進(jìn)行病理學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在TIA發(fā)生1周后，海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加，該研究提示即便TIA后未出現(xiàn)解剖學(xué)改變，但認(rèn)知相關(guān)分子的表達(dá)水平已經(jīng)開始變化，導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)量減少，從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。朱獻(xiàn)等[11]建立腦缺血致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型，發(fā)現(xiàn)缺血組、缺血再灌注組大鼠學(xué)習(xí)記憶功能明顯損傷，其海馬CA1、CA3區(qū)及齒狀回鈣神經(jīng)素(CaN)表達(dá)明顯增多，提示海馬CA1、CA3區(qū)及CaN可能與大鼠的認(rèn)知障礙有關(guān)。

3TIA后認(rèn)知障礙神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)電生理研究進(jìn)展

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為TIA發(fā)作后影像學(xué)檢查無責(zé)任病灶，近來研究證實(shí)，對于傳統(tǒng)TIA患者，如神經(jīng)功能缺損癥狀超過1 h，絕大部分神經(jīng)影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)對應(yīng)的腦部梗死小病灶。MRI在識別TIA患者是否有梗死病灶方面比CT更敏感。有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，77%～84%的TIA患者M(jìn)RI上可發(fā)現(xiàn)梗死灶，但其中的一些梗死灶與急性損害無關(guān)，而DWI可鑒別新舊缺血病灶。Kidwell等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在有明顯臨床癥狀的TIA患者中，DWI異常率為48%，其中近一半為腔隙性梗死。利用磁共振波譜分析(MRS)可反映腦組織代謝情況，Robertus等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TIA患者出現(xiàn)膽堿增加，提示細(xì)胞膜損傷，可反映TIA患者有缺血性損害。張桂蓮等[15]研究發(fā)現(xiàn)，TIA患者的認(rèn)知障礙程度與TIA發(fā)作次數(shù)及患者腦血流狀況相關(guān)，腦單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)可作為評價(jià)TIA患者認(rèn)知功能的良好手段，發(fā)作間歇的持續(xù)的局灶性腦低灌注可能是導(dǎo)致TIA反復(fù)發(fā)生的一個(gè)原因，且缺血的范圍越大、程度越深，發(fā)作時(shí)患者的臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重，因此，臨床醫(yī)生可根據(jù)發(fā)作間歇腦低灌注的范圍、程度，判斷患者復(fù)發(fā)的可能性，調(diào)整新的治療方案。

4TIA后認(rèn)知障礙的治療和預(yù)后

TIA的治療目的在于消除病因，減少和預(yù)防復(fù)發(fā)，保護(hù)腦功能。多項(xiàng)研究顯示[16-17]，除伴心房顫動(dòng)等特殊患者外，抗血小板治療對預(yù)防缺血性腦卒中和TIA的作用好于抗凝治療，可顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)。劉勝武等[18]研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平能顯著改善TIA血流動(dòng)力學(xué)，減輕TIA對腦神經(jīng)功能的損害。TIA發(fā)作時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，增加鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致蛋白激酶活化，而尼莫地平是鈣離子抑制劑，能選擇性作用于腦血管細(xì)胞鈣通道，對平滑肌細(xì)胞鈣離子具有抑制作用，可防止血管痙攣，增加血流量，改善腦部局部缺血情況及再灌注對腦組織的損傷。神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)主要存在于大腦神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)，參與糖酵解，神經(jīng)元損傷或壞死后從細(xì)胞內(nèi)溢出腦脊液和血液，是神經(jīng)元損傷敏感的標(biāo)記物，可特異性地反映神經(jīng)元受損的狀況，被認(rèn)為是反映腦組織損傷最靈敏的指標(biāo)，檢測血清NSE水平可反應(yīng)腦損傷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，同時(shí)也可作為臨床上診斷TIA的篩選指標(biāo)之一，如發(fā)現(xiàn)TIA后48 h內(nèi)NSE增高，則應(yīng)視為病人處于腦梗死高危狀態(tài)[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)[20]，腦梗死前預(yù)先TIA可能會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，其神經(jīng)保護(hù)作用與TIA的發(fā)作時(shí)間、次數(shù)及與腦梗死時(shí)間間隔具有一定關(guān)系，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

目前，人們對TIA的認(rèn)識已發(fā)生了巨大的變化，Hoffmann[21]認(rèn)為，應(yīng)將“TIA”命名為“先兆性腦梗死”即“threatening infarct of the brain，TIB”更合適，強(qiáng)調(diào)如果不對腦缺血發(fā)作可逆性病灶進(jìn)行干預(yù)，則可能演化為缺血性腦卒中。TIA是近期發(fā)生缺血性腦卒中的強(qiáng)烈信號，必須重視TIA的臨床病理和基礎(chǔ)研究。盡管TIA患者近期轉(zhuǎn)歸較好，但遠(yuǎn)期病死率和致殘率依然很高。對于TIA與認(rèn)知障礙的關(guān)系仍有許多未知數(shù)，有待進(jìn)一步研究和探索。

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(收稿2015-12-23)

【中圖分類號】R743.31

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)14-0130-02