柴芍湯治療AMD漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離的療效機(jī)制探討

盛倩 亢澤峰 莊曾淵 王瀟瀟

柴芍湯治療AMD漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離的療效機(jī)制探討

盛倩 亢澤峰 莊曾淵 王瀟瀟

漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離（不伴有脈絡(luò)膜新生血管）是老年性黃斑變性早中期的一個(gè)重要病理改變，與濕性老年性黃斑變性的發(fā)生關(guān)系密切。西醫(yī)目前對此缺乏有效的臨床治療手段。柴芍湯是名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)用方，能有效促進(jìn)色素上皮下積液吸收，但其療效機(jī)制尚不明確。本文旨在探討其可能的作用機(jī)制，為進(jìn)一步開展實(shí)驗(yàn)研究提供思路。

柴芍湯；療效機(jī)制；漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離；老年性黃斑變性

柴芍湯由經(jīng)方小柴胡湯和當(dāng)歸芍藥散加減組成，臨床能有效治療老年性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment，PED），但其有效作用機(jī)制尚不十分明確。漿液性PED（不伴有脈絡(luò)膜新生血管）是AMD早中期的臨床表現(xiàn)，是AMD向新生血管性AMD轉(zhuǎn)變的節(jié)點(diǎn)〔1-2〕。西醫(yī)目前對此缺乏有效的臨床治療手段〔3〕，顯然深入開展柴芍湯的療效機(jī)制研究，有利于其臨床推廣應(yīng)用。本文在前期總結(jié)莊曾淵研究員學(xué)術(shù)思想及學(xué)術(shù)淵源的基礎(chǔ)上〔4-8〕，詳細(xì)分析了柴芍湯治療AMD漿液性PED的辨治思路，結(jié)合AMD漿液性PED形成的主要病理機(jī)制及柴芍湯的相關(guān)現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，探討柴芍湯的療效機(jī)制，為進(jìn)一步開展實(shí)驗(yàn)研究提供思路。

1 柴芍湯治療AMD漿液性PED的辨治思路

基于病證結(jié)合，分期論治的診療模式，漿液性PED（不伴有脈絡(luò)膜新生血管）多見于早中期AMD，是AMD氣滯水停證的主要臨床表現(xiàn)〔8〕。在中醫(yī)氣化理論、精氣血津液學(xué)說指導(dǎo)下，我們運(yùn)用中醫(yī)取象思維對其進(jìn)行辨證分析，主要分取象、比象、識象、評象四個(gè)步驟。（1）取象，即四診所得。漿液性PED眼底表現(xiàn)為圓形或橢圓形橘紅色隆起。OCT可定量評價(jià)漿液性PED的病變程度。（2）比象，即取象比類。液體在視網(wǎng)膜色素上皮（retinalpigmentepithelium，RPE）與Bruch膜間積聚與外障眼病“狀若魚胞”相類似，是水濕停滯、津液輸布異常之象。（3）識象，即運(yùn)用物象和意象，結(jié)合中醫(yī)整體思維，推斷疾病的病因、病機(jī)、病性、病位，進(jìn)而法隨證立，方從法出。津液在體內(nèi)以三焦為通道，賴氣的推動而散布全身。AMD多發(fā)生于50歲以后的中老年人，作為與年齡相關(guān)的黃斑部退行性病變，衰老、精氣不足是其發(fā)病的基礎(chǔ)。隨著年齡增長，腎精不斷虧虛。精生氣，精氣不足則一身之氣虛，臟腑之氣亦虛。《內(nèi)經(jīng)》曰：“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，膽汁始滅，目始不明”，又曰：“肝氣通于目”，“肝和則目能辨五色”。可見肝氣虛衰是視覺衰退的先導(dǎo)。肝氣衰，肝之疏泄功能下降，故而影響三焦的氣化功能。三焦由膜原和腠理組成，主持諸氣，通行水液，是人體氣津互化的重要場所。三焦功能異常可引起膜原失柔，津氣逆亂，水濕稽留，停于視網(wǎng)膜色素上皮下，即可見漿液性PED。停滯的水濕作為有形的病理產(chǎn)物，又可成為繼發(fā)因素阻礙氣液運(yùn)行而加重病情，濕濁愈停則氣機(jī)愈滯，氣機(jī)愈滯則濕濁愈停，病程日久還可影響血行而兼有血郁。故本證總責(zé)之于三焦氣化不行，邪客膜原，氣機(jī)郁滯，水道不暢，氣滯水停。根據(jù)AMD漿液性PED的病機(jī)，在治療上唯有從三焦著手，扶正與祛邪共用、清泄與溫化并行、升清與降濁同施，才能兼顧病變的各個(gè)方面，方以柴芍湯疏暢三焦，行氣利水。柴芍湯由《傷寒論》的小柴胡湯合《金匱要略》的當(dāng)歸芍藥散化裁而來。“治氣即是治水，治水即是治氣”。小柴胡湯和解表里，扶正祛邪，升清降濁，通利三焦，可使“上焦得通，津液得下，胃氣因和”，具有疏通氣機(jī)，通調(diào)水液代謝的作用。“運(yùn)血者即是氣，守氣者即是血”，配合養(yǎng)血活血、健脾利水的當(dāng)歸芍藥散，全方能通調(diào)手少陽三焦之氣液升降，行氣利水散滯。其功效與漿液性PED的病機(jī)相符，故而將其作為治療AMD色素上皮漿液性脫離病證的主方。（4）評象，即為了避免取象比類的主觀性和隨意性，通過臨床觀察或?qū)嶒?yàn)研究客觀評價(jià)取象比類的正確性。臨床實(shí)踐表明，柴芍湯確實(shí)對AMD氣滯水停證具有一定療效〔7-8〕。因此，進(jìn)一步運(yùn)用現(xiàn)代科技方法探討柴芍湯干預(yù)AMD漿液性PED的療效機(jī)制很有必要。

2 Bruch膜液體通透性下降是AMD漿液性PED形成的主要病理因素

漿液性PED（不伴有脈絡(luò)膜新生血管）是AMD早中期的病理改變，屬于非血管滲出性PED。衰老等原因?qū)е翨ruch膜液體通透性下降，Bruch膜內(nèi)膠原層沉積物堆積，降低其與RPE之間的黏合力，RPE主動轉(zhuǎn)運(yùn)的液體積聚在RPE與Bruch膜之間是AMD漿液性PED形成的主要病理機(jī)制〔3，9-11〕。隨著年齡增長，Bruch膜增厚，沉積物增多，彈性下降均導(dǎo)致Bruch膜液體通透性下降〔12-14〕。40歲以后，脂質(zhì)特別是中性脂質(zhì)在Bruch膜的沉積，形成疏水屏障，導(dǎo)致Bruch膜液體通透性顯著下降〔14〕。Bruch膜脂質(zhì)沉積與年齡增加所致的氧化損傷有關(guān)〔15〕。隨著年齡增加，RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐素含量增加，作為光敏感物質(zhì)，可在局部產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)，若其超過內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)對其的消除能力時(shí)即可產(chǎn)生細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，影響RPE細(xì)胞的正常功能，脂褐素含量更加增高，最終導(dǎo)致Bruch膜沉積物增加。

3 柴芍湯的相關(guān)現(xiàn)代藥理學(xué)研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明小柴胡湯、當(dāng)歸芍藥散均具有抗衰老的作用，能抗氧化，降低脂褐素含量，減少衰老性物質(zhì)沉著，降低局部慢性炎癥反應(yīng)等，常用于阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化等衰老性疾病的治

療〔16-22〕。實(shí)驗(yàn)表明小柴胡湯能明顯提高亞急性衰老模型大鼠海馬組織中超氧化物岐化酶活性，降低丙二醛含量及心肌中脂褐素的水平，減輕自由基對細(xì)胞的損傷〔18〕。當(dāng)歸芍藥散能通過抗氧化途徑，明顯改善衰老動物腦及心肌組織中超氧化物岐化酶活性，降低脂質(zhì)過氧化物生成〔22〕；能減少動脈內(nèi)膜中的脂質(zhì)沉著，降低體內(nèi)代謝性炎性反應(yīng)，有效防止或減緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展〔17，19〕；對快速老化小鼠腦內(nèi)淀粉樣顆粒的沉積亦有抑制作用〔21〕。視網(wǎng)膜作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外的延伸，本身也極易受到氧化反應(yīng)性損傷。Bruch膜沉積物與阿爾茨海默病老年斑、動脈粥樣硬化斑還有相類似的成分〔23-24〕。

4 柴芍湯的療效機(jī)制探討

在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，我們運(yùn)用中醫(yī)之取象思維，以柴芍湯治療AMD漿液性PED臨床取得一定療效。由于Bruch膜液體通透性下降是AMD漿液性PED形成的主要病理因素，因此我們推測柴芍湯有效治療AMD漿液性PED的機(jī)制是有效提高了Bruch膜的液體通透性，從而既減少了新的液體在RPE和Bruch膜間積聚，又使得RPE下已聚集的漿液得以吸收。將Bruch膜的液體通透性改變作為研究的靶點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果，柴芍湯改善Bruch膜液體通透性的可能途徑，一是通過抗氧化作用，減少氧化應(yīng)激對RPE的再損壞作用，降低RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐素含量，減少Bruch膜沉積而降低對Bruch膜液體通透性的損害；二是直接清除Bruch膜中的脂質(zhì)成分，尤其是中性脂質(zhì)成分，減輕Bruch膜沉積及疏水屏障作用，從而有效提高Bruch膜的液體通透性。據(jù)此設(shè)計(jì)研究方案，開展實(shí)驗(yàn)研究，將有利于明確柴芍湯治療AMD漿液性PED的療效機(jī)制，加深對柴芍湯方證規(guī)律的認(rèn)識。

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Mechanism of Chaishao Decoction treating serous retinal pigment epithelium detachment in age-relat- ed macular degeneration

SHENG Qian,KANG Zefeng,ZHUANG Zengyuan,et al.Eye Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China

Serous retinal pigment epithelial detachment（without choroidal neovascularization）is an important pathological change in early and intermediate AMD.Serous retinal pigment epithelial detachment is a risk factor for the wet form of age-related macular degeneration.However,there is still no effective therapy in clinic.Chaishao decoction is a famous TCM doctor's empirical prescription.Although it can effectively promote the absorption of serous retinal pigment epithelial detachment,its effective mechanisms of action has not been discovered yet.It is necessary to explore the therapeutic mechanism.And that could provide ideas for further experimental research.

Chaishao Decoction;therapeutic mechanism;serous retinal pigment epithelium detachment;agerelated macular degeneration

R774.5

B

1002-4379（2016）01-0067-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.01.019

1中國中醫(yī)科學(xué)院院內(nèi)課題（201503）

2莊曾淵全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目（2013年）

3中國中醫(yī)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)自主選題項(xiàng)目（ZZ0808046）

中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京100040

莊曾淵，E-mail：bjzhuangxy@sina.com