高壓氧治療皮膚病的研究進展

郝陽陽 張梁宇 陳楊

313000 浙江湖州，安徽醫科大學解放軍九八臨床學院 解放軍第九八醫院皮膚科

高壓氧治療皮膚病的研究進展

郝陽陽 張梁宇 陳楊

313000 浙江湖州，安徽醫科大學解放軍九八臨床學院 解放軍第九八醫院皮膚科

高壓氧治療是機體在高于一個標準大氣壓（ATA）的條件下吸入等壓的純氧而達到療效的一種方法，目前已用于多種皮膚病的輔助治療。可以肯定的是高壓氧可增加皮膚組織內氧含量，加強皮膚的有氧代謝，促進上皮再生和皮損愈合；減輕皮膚末梢神經和感受器的不良刺激；抑制神經元的凋亡；增強調節性T細胞的功能，減輕炎癥反應；動員血管干/祖細胞從骨髓遷移至外周血和潰瘍組織中。高壓氧廣泛用于輔助治療銀屑病、特應性皮炎、帶狀皰疹后遺神經痛、慢性難治性皮膚潰瘍、壞疽性膿皮病、真菌感染、面部填充術血管栓塞并發癥以及其他皮膚病。

皮膚疾病；高壓氧；治療應用；藥物療法，聯合；物理治療技術

國外有關高壓氧治療皮膚病的報道較早，主要用于治療皮膚潰瘍。國內高壓氧治療皮膚病起步較晚。隨著高壓氧醫學的快速發展，因其獨特的療效和安全性，臨床應用范圍逐漸擴大。近年來，高壓氧作為皮膚病的輔助治療，取得較為滿意的療效受到關注。

一、高壓氧治療概況

1.操作方法：高壓氧治療的實施分為3個階段，加壓、穩壓及減壓階段。穩壓階段氣壓在2～2.5個標準大氣壓（ATA），時間一般為60 min，加壓及減壓時間各15～20 min不等，穩壓后吸氧，穩壓壓力、吸氧時間及吸氧間隔次數根據病情而定。

2.治療機制：高壓氧可增加皮膚組織內氧含量，加強皮膚的有氧代謝，促進皮損愈合和上皮再生；收縮表皮和真皮的血管，減少毛細血管的滲出，減輕對皮膚末梢神經和感受器的不良刺激，使疼痛、瘙癢減輕；高壓氧還具有殺菌和抑菌的作用，包括細菌和真菌，其機制在于它能夠增強中性粒細胞殺滅微生物的作用，增強病灶區內吞噬細胞對病原微生物的吞噬能力，與抗生素產生協同作用，能夠抑制真菌孢子的出芽和菌絲生長。

3.參考適應證：高壓氧治療皮膚病的參考適應證包括銀屑病、特應性皮炎、帶狀皰疹、難治性皮膚潰瘍、壞疽性膿皮病、真菌感染性皮膚病、面部填充術并發血管栓塞、硬皮病、瘢痕以及痤瘡等。隨著高壓氧在臨床上的應用以及對其治療機制的不斷研究和探索，高壓氧治療皮膚病的適應證將更為廣泛。

4.禁忌證：中華醫學會高壓氧分會推薦的高壓氧治療的絕對禁忌證有：①未經處理的氣胸、縱隔氣腫；②活動性內出血及出血性疾病；③氧中毒史；④結核性空洞形成并咯血；⑤肺大泡。相對禁忌證：①重癥上呼吸道感染；②重癥肺氣腫、支氣管擴張癥；③重癥鼻竇炎；④高碳酸血癥；⑤Ⅱ度以上心臟傳導阻滯；⑥妊娠3～4個月孕婦；⑦血壓＞160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；⑧心率 ＜ 50次；⑨未經處理的惡性腫瘤；⑩視網膜剝離患者。國外推薦的高壓氧治療的絕對禁忌證為未經處理的氣胸、限制性氣道疾病和化療，相對禁忌證有壓力平衡受損和心臟病等。對于一些相對禁忌證，可視患者的情況而定，權衡利弊之后，可適當放寬標準。

5.并發癥：高壓氧治療的主要并發癥包括氧中毒、氣壓傷、減壓病、氮麻醉、氣胸、視網膜中動脈阻塞以及可逆性的視力下降等，這些并發癥主要與高壓氧的高氣壓、吸入純氧和操作有關。吸入純氧可致機體內氧自由基增多，而機體不能及時完全清除這些自由基，從而產生氧中毒。過高的氣壓可產生氣壓傷，同時使溶解在血液中的氣體增多，可致氮麻醉，在減壓的過程中，溶解的氣體迅速變成游離氣體，容易導致減壓病。高壓氧治療并發癥發生的概率較小，時間不超過2 h，氣壓不超過3個大氣壓，相對比較安全，因此，高壓氧是一種安全有效的物理療法。

6.注意事項：患者初次接受高壓氧治療常有不適反應，進艙前需讓患者練習開啟咽鼓管的方法如：捏鼻鼓氣、吞咽、咀嚼、打哈欠等，防止加壓過程中產生中耳氣壓傷，患者如有不適或痛苦表情，應減慢加壓或暫停加壓。在穩壓吸氧過程中，應注意患者是否有氧中毒的癥狀，同時防止氧氣泄露，確保療效；減壓時告知患者不能屏氣，防止肺氣壓傷。治療過程中有突發情況應緊急減壓，采取相應搶救措施。

二、高壓氧治療在皮膚科的應用

1.高壓氧治療銀屑病：銀屑病是多基因遺傳背景下，一種常見并易復發的免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，各種免疫細胞及炎癥因子參與了銀屑病的病理。調節性T細胞在免疫自穩中發揮重要的作用，其免疫抑制功能受損與銀屑病的發病密切相關［1］。易清玲等［2］采用高壓氧聯合復方甘草酸苷治療尋常性銀屑病30例，治療組與對照組均同時外用鹵米松乳膏，療程為4周，結果高壓氧組治療有效率達93.3%，明顯高于對照組的70.0%（P＜0.05），治療組外周血CD4+T細胞水平、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T細胞水平降低，與治療前和對照組比較差異均有統計學意義，提示高壓氧治療銀屑病與其糾正患者外周血T細胞亞群失衡狀態以及調節T細胞免疫有關。Butler等［3］采用高壓氧成功治療2例銀屑病，無不良反應。例1男，40歲，尋常性銀屑病40年，全身膿皰伴銀屑病性關節炎。接受2.8ATA的高壓氧治療，每次60 mim，每天1次，5 d為1個療程，6個療程后，皮損基本消退，關節痛緩解。隨訪18個月，未用藥治療，銀屑病完全緩解，關節痛明顯好轉。例2男，55歲，尋常性銀屑病多年，全身皮疹泛發，接受2ATA的高壓氧治療，每次90 mim，每天1次，5 d為1個療程，停用外用藥，6個療程后，紅斑、鱗屑和瘙癢明顯減輕，治療15個療程皮損進一步改善。初步證實高濃度氧的抗炎和免疫抑制作用在治療銀屑病方面有一定療效。目前高壓氧治療銀屑病尚無大樣本的對照研究，其確切機制尚不清楚。Kim等［4］研究咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型發現，高壓氧治療使皮損組織中活性氧含量升高，而抑制性Treg細胞的功能與活性氧水平有關。活性氧水平升高使小鼠銀屑病皮炎改善，活性氧水平下降小鼠銀屑病樣皮炎則加重。以往認為活性氧能促進多種炎癥性疾病的發展［5］，近年來研究提出活性氧對機體有保護作用［6］。這種保護作用可能存在某個閾值，在機體可耐受的閾值內，活性氧尚未對機體造成損傷。另一種分子機制是活性氧水平升高，誘導產生2，3?雙加氧酶，加氧酶作為超氧化物自由基的輔助因子，可負反饋調節炎癥反應，使銀屑病樣炎癥反應減輕。Kim等［7］另一項研究表明，高壓氧可降低炎癥性皮損白細胞介素（IL）17、低氧誘導因子1α水平，使小鼠特應性皮炎皮損中低氧誘導因子?1α恢復至常氧水平，FoxP3+調節性T細胞數量增多且功能增強，炎癥因子IL?17A水平下調，提示高壓氧治療銀屑病可能存在相同的機制。

2.高壓氧治療特應性皮炎：特應性皮炎（AD）是一種難治性、慢性炎癥性皮膚病。其發病主要與遺傳、免疫應答異常和環境有關，過敏原刺激引發皮膚超敏反應，患者血清IgE升高。Olszański等［8］報道了高壓氧治療特應性皮炎患者5例和哮喘?癢疹綜合征患者5例，每天給予高壓氧治療1次，持續15 d，所有患者臨床癥狀較前改善，其中9例患者外周血IgE和C3、C4水平下降。研究表明，特應性皮炎患者外周血及急性皮損中Th17細胞明顯增多，IL?17與干擾素（IFN）γ具有相關性［9］，調節性T細胞的抑制功能降低。在Kim等［7］構建的小鼠特應性皮炎模型中，經高壓氧治療后，皮損中FoxP3+調節性T細胞數量增多且功能增強，炎癥因子IL?17A、IFN?γ水平下調，小鼠血清中IgE水平也較治療前降低，因此高壓氧治療特應性皮炎可能與其糾正免疫功能異常和減輕超敏反應有關。

3.高壓氧治療帶狀皰疹后遺神經痛：高壓氧具有促進帶狀皰疹皮疹愈合、降低帶狀皰疹后遺神經痛的發生率以及緩解神經痛的作用。Peng等［10］進行高壓氧治療帶狀皰疹的隨機對照研究，共68例患者，高壓氧組有效率（97.22%）明顯高于對照組（81.25%），且創面結痂時間及帶狀皰疹后遺神經痛的發生率明顯低于對照組。高壓氧治療使組織的氧分壓提高，在吸入100%純氧后，組織中氧分壓上升至原來的20多倍，當氣壓增高到2.4ATA時，組織氧分壓更高，有利于組織的修復和愈合，同時組織細胞內三磷酸腺苷生成增加，使神經組織有氧代謝旺盛，有效改善受損神經的缺氧狀態，促進神經組織的修復［11］。高壓氧能迅速收縮血管，降低神經鞘內壓力，減少炎性滲出，緩解對受損神經的壓迫，從而減輕疼痛以及神經組織的變性和壞死；抑制神經元的凋亡，促進神經功能恢復［12］。60 min的高壓氧治療可以持續鎮痛90 min，其鎮痛機制可能是高壓氧誘導NO依賴的阿片肽物質的釋放。研究表明，NO水平升高可使大腦中NO依賴的神經元釋放強啡肽，強啡肽具有很強的鎮痛作用，在高壓氧治療時持續發揮作用至治療后90 min逐漸減弱［13］。高壓氧對于帶狀皰疹皮疹愈合、神經損傷的恢復以及神經痛均有較好的療效。

4.高壓氧治療慢性難治性皮膚潰瘍：慢性難治性皮膚潰瘍因深達真皮及皮下組織，除局部缺血、缺氧外，往往伴有感染。如靜脈性和動脈性的潰瘍、糖尿病足、燒傷、褥瘡以及輻射損傷，糖尿病足還伴有周圍神經的病變，高壓氧對常規治療無效的潰瘍有較好的療效。高壓氧治療糖尿病足的長期臨床療效觀察發現，高壓氧可以加速潰瘍愈合，降低復發率和截肢率，對于局部低氧（經皮氧分壓測定＜40 mmHg）的糖尿病足有很好的治療作用［14］。Juan等［15］采用高壓氧治療青斑血管炎12例，8例患者完成了治療，高壓氧治療1周后，疼痛減輕，4～7個療程后，患者可以行走，不需要規律使用鎮痛藥，所有患者潰瘍都愈合，平均愈合時間為3.4周。高壓氧可動員血管干/祖細胞從骨髓遷移至外周血和糖尿病足潰瘍組織中，干/祖細胞具有分化為血管內皮細胞和平滑肌細胞的潛能，分泌促血管生成因子形成新生血管，糾正潰瘍局部的缺血、缺氧狀態，其機制可能是通過刺激內皮型一氧化氮合酶的產生，提高了潰瘍局部的一氧化氮水平［16］。糖尿病患者存在高血糖、胰島素抵抗，線粒體及NADPH氧化酶產生過多的超氧化物，致使一氧化氮合酶的合成和功能受損，一氧化氮水平也同時降低［17］。研究表明，高壓氧可使血管內皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子β（TGF?β）和血小板衍生因子β（PDGF?β）的水平上調，促進難治性潰瘍的愈合［18］。此外，高壓氧促進白細胞殺傷厭氧菌，增加各種抗體的協同作用，抑制細菌的代謝功能，促進依賴氧轉運的抗生素穿過細菌細胞壁，尤其是氨基糖苷類抗生素，增強其抗感染作用［19］，有助于慢性潰瘍的愈合。

5.高壓氧治療壞疽性膿皮病：壞疽性膿皮病是一種少見的非感染性嗜中性皮病。治療策略上，病情穩定可進行外科清創、植皮，聯合高壓氧治療［20］。Mazokopakis等［21］報道1例62歲女性患者，因創傷后在雙下肢形成了4個小潰瘍，確診為壞疽性膿皮病，予積極治療2年，包括系統應用糖皮質激素、環孢素及腫瘤壞死因子拮抗劑依那西普等治療，仍有兩個潰瘍不愈，并深達肌腱組織；患者即接受為期6周32次的高壓氧治療，前22次患者氧壓為1.8ATA，后10次氧壓為2ATA，治療后潰瘍基本痊愈，隨訪6個月無復發。1例壞疽性膿皮病合并結腸腺癌的45歲男性患者，因鏈鋸致傷左下肢，拆線后縫線孔處出現小潰瘍，疼痛明顯，并漸擴大，微生物培養陰性、抗生素治療無效。皮損表現為4個境界清楚、條索狀、邊緣紅腫、基底壞死、6～10 cm大小不等的潰瘍；口服潑尼松100 mg/d，在潑尼松遞減過程中，兩個潰瘍融合并擴大，改服環孢素200 mg/d，因肌酐上升，調整治療方案，予外科清創后，行15次共30 h的高壓氧治療（2.5ATA），治療2個月皮損痊愈，隨訪1年無復發［22］。表明經久不愈、難治性壞疽性膿皮病，高壓氧應是一種有效的治療選擇，其機制可能與高壓氧的促血管新生、成纖維細胞增生、膠原蛋白增加、抗炎及免疫抑制等有關［18，21］。

6.高壓氧治療真菌感染性皮膚病：臨床上常有真菌感染患者肝腎功能異常，不宜口服或靜脈注射抗真菌藥物，高壓氧可減少抗真菌藥物用量及縮短用藥療程，是較為理想的輔助治療方法。Segal等［23］對14例手術聯合高壓氧、抗生素治療侵襲性毛霉菌、曲霉菌感染進行了回顧性分析，其中13例進行了大范圍的手術切除，12年內所有患者接受高壓氧治療1～44個療程不等，平均21個療程，其治療的有效率為50%，未出現并發癥。另有手術聯合兩性霉素B、高壓氧成功治療左手腕部的毛霉菌感染［24］。高壓氧治療真菌感染有賴于它的抑菌和殺菌作用，在高壓氧聯合抗真菌藥物條件下，體外培養的真菌生長明顯受到抑制，并且與高壓氧作用時間成正比，將真菌培養從高壓氧條件轉移至常氧常壓條件下，觀察到菌落重新生長［25］，另外，真菌在高壓氧條件下，孢子的出芽和菌絲的生長均受到抑制［26］。

7.高壓氧治療面部填充術血管栓塞并發癥：面部填充術即利用透明質酸、自體脂肪、生物合成高分子、羥基磷灰石鈣等材料填充面部凹陷，滿足求美者的需要。但隨著面部注射填充術的流行，相應的由血管栓塞造成的注射并發癥越來越多，表現為疼痛、紅腫、瘀青、皮膚壞死。注射性壞死是真皮栓塞嚴重的并發癥之一，如不及時有效的治療，將造成損容性瘢痕。高壓氧治療能提高組織氧含量，刺激血管生成和膠原合成，防止潰瘍形成或永久性神經損傷。Darling等［27］報道藥物聯合高壓氧治療（14次和2次），成功治愈注射透明質酸、羥基磷灰石鈣致面部急性壞死各1例，提示高壓氧適用于真皮栓塞相關的嚴重壞死的治療。葉雪玲等［28］報道1例注射透明質酸隆鼻術致鼻部、額頭瘀青、左側鼻蒼白，靜脈推注地塞米松10 mg，注射鹽酸嬰粟堿30 mg，8 h 1次，大型氧氣加壓醫用氧艙（YYCo8A?1）輔助治療，壓力0.2 mPa，每次1 h，每日2次，治療3 d后鼻部瘀斑好轉，左側鼻蒼白漸漸恢復正常膚色，7 d后痊愈。由于視網膜完全缺血90 min后就會導致視網膜不可逆性壞死，雖然高壓氧可以提高血中氧含量，但要輸送到缺血的組織需要一定的時間，現有的文獻中尚無高壓氧治療視網膜栓塞成功的報道［29］。

8.高壓氧治療其他皮膚病：高壓氧還可用于瘢痕、硬皮病、痤瘡的輔助治療。高壓氧治療可減輕兔耳增生性瘢痕，其治療瘢痕的機制可能與其降低瘢痕組織中低氧誘導因子1α、胰島素樣生長因子I受體有關［30］。郭梅芳等［31］采用高壓氧治療硬皮病7例，未使用藥物，10次為1個療程，2～4個療程不等，7例患者皮損面積均有不同程度的縮小，其中2例皮損面積縮小95%以上。

三、結語

高壓氧輔助治療皮膚病是一種較新的療法，具有獨特的療效和優勢，聯合藥物治療療效更好。目前，高壓氧治療銀屑病、帶狀皰疹后遺神經痛、糖尿病足已有大量臨床資料報道，且療效肯定，無明顯不良反應。在其他難治性皮膚病治療方面為小樣本臨床試驗，基礎研究較多。從循證醫學角度出發，仍需規范、科學的資料論證此療法。由于高壓氧治療過程需2 h左右，且療程長，治療初期少數患者出現耳朵脹痛等中耳氣壓傷表現，造成精神緊張，依從性較差。隨著高壓氧療法在皮膚科的廣泛應用，作為一種安全、有效的非藥物治療手段，將會得到臨床的認可，其療效和作用機制尚待進一步研究。

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Hyperbaric oxygen for the treatment of skin diseases

Hao Yangyang,Zhang Liangyu,Chen Yang
Department of Dermatology,98th Hospital of People′s Liberation Army,98th Clinical College of People′s Liberation Army,Anhui Medical University,Huzhou 313000,Zhejiang,China

Hyperbaric oxygen（HBO）therapy is the inhalation of 100%oxygen at a pressure higher than one atmosphere absolute（ATA）,and has been used as an auxiliary therapy for various skin diseases.It has been proved that HBO can increase the oxygen content in skin tissues,accelerate aerobic metabolism of skin,promote epithelial regeneration and wound healing,relieve adverse stimuli on peripheral nerves and sensors in the skin,inhibit apoptosis of neurons,enhance the function of regulatory T cells,alleviate inflammation,and mobilize vascular stem/progenitor cells（SPCs）from the bone marrow to peripheral blood and ulcer tissues.At present,HBO has been widely applied in the auxiliary treatment of psoriasis,atopic dermatitis,postherpetic neuralgia,chronic refractory cutaneous ulcer,pyoderma gangrenosum,fungal infection,vascular embolization after cosmetic facial filling,and some other skin diseases.

Skin diseases;Hyperbaric oxygenation;Therapeutic uses;Drug therapy,combination;Physical therapy modalities

Chen Yang,Email:98cy@163.com

2016?02?24）

（本文編輯：吳曉初）

陳楊，Email：98cy@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.09.023

全軍醫學科技青年培育項目（13QNP045）；南京軍區醫學科技創新項目（12Z03）

Fund programs:Military Youth Training Program for Medical Science and Technology（13QNP045）;Medical Science and Technology Innovation Project of Nanjing Military Area（12Z03）