Hs-CRP在膿毒癥診斷及病情監測中的應用進展

馬國成(MA Guo-cheng),賈金虎(JIA Jin-hu)

(1蘭州軍區蘭州總醫院,甘肅 蘭州 730050; 2 酒泉市人民醫院,甘肅 酒泉 735000)

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·綜述·

Hs-CRP在膿毒癥診斷及病情監測中的應用進展

馬國成(MA Guo-cheng)1,賈金虎(JIA Jin-hu)2

(1蘭州軍區蘭州總醫院,甘肅 蘭州 730050; 2 酒泉市人民醫院,甘肅 酒泉 735000)

超敏C反應蛋白； Hs-CRP; 生物學特性; 膿毒癥; 新進展

膿毒癥(sepsis)是危急重癥患者常見的死亡原因之一，病情危重，發展迅速，死亡率較高，在臨床診療過程中缺乏強有力的檢測指標，使得膿毒癥的階段性診療頗為棘手，而炎性標記物是貫穿膿毒癥發生發展過程中最活躍的炎性因子。在膿毒癥的不同階段，多種炎性標記物呈階段性分泌的特點，在某一階段能夠反映膿毒癥患者的病情及預后。本文通過綜述炎性標記物超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)在膿毒癥診療過程中的應用，為膿毒癥更合理的治療提供新思路與策略。膿毒癥是(sepsis)由細菌、病毒、真菌等多種病原體感染機體后引起的全身嚴重炎癥反應綜合征的簡稱[1]。膿毒癥發病機制復雜，既往針對抗炎與抑炎的單一治療并不能降低膿毒癥患者病死率[2]，抗菌藥物的應用雖可降低膿毒癥患者的死亡，但大部分膿毒癥患者早期得不到及時有效的抗感染治療[3]，而后期長時間的抗菌藥物治療又造成醫療資源的浪費。對膿毒癥的病情發展缺乏有力的檢測，因此，深入研究hs-CRP在膿毒癥診斷、治療及病情預后中的表達，有助于為膿毒癥早期合理治療及階段性抗菌藥物合理應用提供參考。

1 hs-CRP的生物學特性

CRP是由肝臟合成的急性炎癥非特異性標記物，hs-CRP與CRP并不是兩種蛋白，只是從靈敏度上加以區別，hs-CRP是采用超敏技術檢測低濃度CRP，其最低檢測濃度為0.01 mg/L[4]，是區分低水平炎癥反應的靈敏指標，半衰期為19 h。hs-CRP最早于1930年發現于患者感染的肺炎鏈球菌的細胞壁中，能夠與C-多糖發生沉淀反應，是一種具有很強的耐熱性及抗蛋白酶降解作用的環狀五聚體蛋白[5]。hs-CRP以糖蛋白形式存在于血液中，能夠結合多種病原微生物及真菌的多醣體，在體內鈣離子的作用下，形成卵磷脂及核酸復合體，此復合體能夠增強白細胞及吞噬細胞的功能，并激活機體的補體系統，對感染病原體進行免疫調節及清除，進而表現為機體的炎癥反應[6]。hs-CRP對體內免疫及機體自身保護起著非常重要的作用[7]，也是近年來心血管事件及急性炎癥早期反應比較敏感的炎性標記物。在感染性疾病早期其升高先于普通CRP及白細胞(WBC)等炎性標記物升高之前，在體溫升高之前以及細菌感染性疾病中均明顯升高，在病毒感染性疾病中則無明顯變化，因此，在細菌及病毒感染或真菌感染所致膿毒癥的鑒別診斷中有重要意義[8]。hs-CRP在機體感染病原微生物后4～6 h內升高，36～50 h達到高峰，其含量可為正常值的100倍以上[9]。而普通CRP以五聚肽形式存在，在酸性或堿性環境中分解為單體，進而引起炎癥反應，但CRP單體主要存在于細胞膜而非血清中，且濃度主要依賴于肝臟的生成量，故很難在炎癥早期患者血清中檢測到，傳統CRP檢測范圍為3～200 mg/L，檢測方法缺乏足夠的靈敏性，故很難檢測出血液中含量很低的CRP。近年來采用免疫投射比濁法、免疫發光法等超敏技術，使得CRP的檢測濃度低限降至0.005～0.10 mg/L，使得感染早期或低水平炎癥反應時能夠檢測到CRP，能夠較早并及時的反映有無炎癥反應及其程度。

2 hs-CRP在膿毒癥發生發展過程中的表達機制

當病原微生物感染機體后，一方面通過機體發生抗原抗體反應，產生一系列促炎因子如白介素(IL)-6、IL-1及腫瘤壞死因子a(TNF-a)等，而這些促炎因子調節hs-CRP的分泌與誘導[10]，在炎癥反應的發生發展過程中促炎因子逐級放大炎癥反應，致使hs-CRP濃度呈動態性波動[11]；另一方面，病原微生物釋放一系列內毒素與CRP結合或激活經典補體途徑導致C3沉積在微生物表面，進而激活補體，誘導內皮細胞表達黏附因子、單核細胞合成組織因子和炎性細胞因子[12]。而補體的激活、促炎因子的分泌及抗炎反應的發生正是膿毒癥發生的關鍵環節，在整個膿毒癥病變過程中，hs-CRP通過多種途徑表達炎癥反應的輕重與程度。

3 hs-CRP在膿毒癥診斷、病情監測及預后中的意義

3.1 hs-CRP在膿毒癥診斷中的意義 膿毒癥是感染性疾病的危急重癥，從病原微生物感染機體到誘發全身嚴重炎癥反應的每一階段，炎性標記物伴隨疾病發生發展的整個過程。在感染早期，IL-6、TNF-a等促炎因子大量產生[13]，機體通過抗原-抗體反應識別病原微生物后分泌相應的抑炎因子及多種炎性標記物，進而誘發代償性抗炎反應綜合征，形成促炎與抗炎的動態變化，隨之機體出現炎癥反應[2]。在整個炎癥反應過程中，炎性標記物被認為是判斷機體炎癥反應嚴重程度的敏感指標[12]。hs-CRP是急性時相反應蛋白的重要組成部分，是炎癥反應的重要標記物，在正常機體的血液中其濃度很低，常<3.5 mg/L，當機體感染時，特別是嚴重炎癥反應時，hs-CRP濃度顯著增高[14]。hs-CRP水平在膿毒癥患者發病4 h后開始升高，其濃度隨著感染程度的增高而升高，與膿毒癥患者感染程度呈正相關，嚴重心腦血管疾病患者hs-CRP水平可輕度升高，但其濃度不受抗炎藥物、糖皮質激素等因素的影響，非病原體感染或病毒、真菌感染時其濃度不發生明顯變化，可較為真實的反映機體炎癥反應的程度[9]。劉德貝等[15]研究提示新生兒出生24 h后hs-CRP水平低于10 mg/L，可以基本排除新生兒感染可能。姚敏[9]的研究提示，hs-CRP水平在單純肺炎組較低，重癥膿毒癥組患者最高，與機體感染的嚴重程度呈正相關，聯合降鈣素原(PCT)濃度的檢測可為膿毒癥的診斷及嚴重程度作出較為準確的判斷。

3.2 hs-CRP在膿毒癥病情監測及預后中的意義 膿毒癥的治療離不開抗菌藥物，而抗菌藥物的治療在感染性疾病特別是膿毒癥早期治療顯得更為重要。早期合理的抗菌藥物治療可顯著降低膿毒癥患者的病死率，但病原微生物培養+藥物敏感試驗需要72 h以上的時間，已明顯滯后于膿毒癥早期評判抗菌藥物治療有無療效的時間窗，許子彬等[4]研究表明，在肺炎伴膿毒癥患者病情監測中，hs-CRP水平較傳統炎性標記物(WBC、中性粒細胞比例)更能在早期及時反映炎癥反應的劇烈程度，且與感染病灶的大小無關，而與炎癥反應的嚴重程度有關。林詩杰等[16]的研究提示對于診斷肺炎合并嚴重膿毒癥和膿毒癥休克，hs-CRP敏感度優于PCT，而PCT的特異度優于hs-CRP，因此，聯合兩者對于嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的早期診斷及治療效果將會有幫助[17]。劉慧琳等[18]研究炎性標記物PCT、hs-CRP、WBC計數、乳酸等指標與膿毒癥患者預后的關系，提示PCT、hs-CRP兩者均與感染性疾病有密切關系，兩者結合后可排除心血管急性事件對hs-CRP水平的影響，更能準確的預測感染的嚴重程度。由于hs-CRP水平檢測價格便宜，操作簡單且敏感性高，易于常規開展，因此在診斷感染性疾病及病情檢測時可作為首要選擇[19]。莫武桂等[20]研究表明hs-CRP水平在死亡組明顯增高，存活組則逐漸恢復正常，結合血清清蛋白(PA)及膽堿酯酶(CHE)能較好的反映膿毒癥患兒的預后，持續高水平預示患兒預后不良，病死率較高。Gendfel等[21]通過觀察血清炎性標記物對膿毒癥患者診斷的研究發現，PCT聯合hs-CRP水平的檢測對膿毒癥診斷的敏感度和特異度分別提高至97.6%和82.9%。國內外研究[22-23]均證實，hs-CRP在早期預警感染方面存在一定價值。與血清磷濃度的聯合檢測對膿毒癥診斷的靈敏度可達92%，準確性為86%[24]，PCT、hs-CRP、N末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)的聯合檢測在膿毒癥患兒發熱3 h內的敏感性可達98%，有效提高了膿毒癥患兒早期膿毒癥診斷的敏感性[25]。劉德貝等[15]研究表明已感染者且經積極治療后好轉的膿毒癥患兒血液hs-CRP濃度顯著降低，而感染治療效果欠佳或無效的患兒其濃度仍較高，表明對細菌感染患兒進行抗菌藥物治療時，動態檢測hs-CRP水平是評判抗感染治療是否有效的措施之一。因此，在排除組織損傷、嚴重心腦血管疾病等非感染性因素后，hs-CRP可作為膿毒癥病情演變過程中較為敏感的炎性標記物之一，能夠在一定程度上反映細菌感染及炎癥反應的嚴重程度，對指導膿毒癥病程中抗菌藥物的合理應用有一定參考價值。

4 結語

膿毒癥的發生發展是一個極其復雜的過程，在炎性因子編制的網絡中，炎性標記物是間接反映機體全身炎癥反應的敏感指標，通過檢測炎性標記物的濃度，從而為膿毒癥更為有效的治療提供理論依據。總體來說，炎性標記物hs-CRP與膿毒癥的發生、發展密切相關，通過免疫投射比濁法、免疫發光法等超敏技術動態檢測膿毒癥患者血清中的CRP濃度變化，并聯合其他炎性標記物(如PCT、IL-6等)，可為膿毒癥的早期診斷及抗菌藥物的合理使用提供參考，為膿毒癥患者預后評判有一定的指導作用。積極研究hs-CRP在膿毒癥患者診斷及病情監測、預后等方面的表達水平，這將更有利于膿毒癥患者早期及時得到診斷并給予合理治療，為膿毒癥階段性合理治療等方面開啟新的解決方式。

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(本文編輯：陳玉華)

Advances in high-sensitivity C-reactive protein for diagnosing and monitoring sepsis

(1 Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of PLA, Lanzhou 730050, China; 2 Jiuquan City People’s Hospital, Jiuquan 735000, China)

2015-11-25

馬國成(1975-)，男(回族)，甘肅省蘭州市人，主要從事呼吸內科感染性疾病及危重癥領域研究。

賈金虎 E-mail：jiajinhu1987@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.11.023

R631

A

1671-9638(2016)11-0894-03