肺硬化性血管瘤臨床病理特征及免疫表型分析

王環　池瓊

[摘要] 目的 觀察肺硬化性血管瘤（pulmonary sclerosing hemangioma，PSH）的臨床病理特征，分析免疫組化在PSH中的表達及意義，旨在提高對該病的認識及診斷水平。 方法 收集本院2011年1月～2015年5月PSH患者的臨床及病理資料6例進行分析，應用NapsinA、P63、TTF-1、EMA、CK、Vimentin、SP-B、CgA、Syn、CD34、MC共11種抗體進行免疫組化標記。 結果 腫瘤組織主要由乳頭狀區、實性區、血管瘤樣區和硬化區4種組織形態以不同比例混合構成，腫瘤細胞由立方狀表面細胞和多角形或圓形間質細胞組成。兩種細胞共同表達TTF-1和EMA，立方狀表面細胞表達NapsinA、P63、CK和SP-B，多角形或圓形間質細胞表達Vimentin。兩種細胞均無MC、CD34及Syn的表達，個別病例多角形或圓形細胞散在表達CgA。 結論 PSH是一種肺內少見的腫瘤，組織學形態多樣，易誤診為肺癌。免疫組化檢測不僅提示該腫瘤起源于多潛能的原始呼吸道上皮細胞，且在PSH的診斷和鑒別診斷中有重要價值。

[關鍵詞] 肺腫瘤；肺硬化性血管瘤；臨床病理；免疫表型；組織起源

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）35-0106-04

[Abstract] Objective To observe the clinicopathological characteristics of pulmonary sclerosing hemangioma（PSH） and to analyze its expression and significance in immunohistochemistry，in order to improve the understanding and diagnostic level of this diesease. Methods The clinicopathological features of 6 patients with PSH in Whenzhou Center Hospital from January 2011 to May 2015 were analyzed.Using immunohistochemical methods，the expression of NapsinA，P63，TTF-1，EMA，CK，Vimentin，SP-B，CgA，Syn，CD34 and MC were observed. Results PSH exhibited the following histological features：papillary，solid，hemorrhagic，sclerotic，and mixed.The majority of tumors showed a mixed pattern of histology. The tumor was composed of two distinct cellular components，the cuboidal or surface cells and the round or polygonal or stroma cells.Immunohistochemical staining revealed the both kinds of cells expressed TTF-1 and EMA，the cuboidal cells expressed NapsinA， P63， CK and SP-B，the round or polygonal cells expressed Vimentin.Neither of these two types of cells expressed MC，CD34 and Syn.Sporadic expression of CgA was observed in one case. Conclusion PSH is a rare lung tumor，with various histologie appearance，and often misdiagnosed as lung cancer. The immunohistochemical detection not only suggested that the tumor originates from the multiple potential of the primary respiratory epithelium， but also had important value in the diagnosis and differential diagnosis of PSH.

[Key words] Lung neoplasms； Pulmonary sclerosing hemangioma； Clinicopathology； Immunophenotype； Histogenesis

肺硬化性血管瘤（pulmonary sclerosing hemangioma，PSH）是一種少見的肺部良性腫瘤，約占肺原發腫瘤的1%。1956年由Liebow和Hubbel[1]首次報道，該病好發于中年女性，其誘因及發病機制不明。因發病率低，臨床及影像學缺乏特異性表現，術前診斷困難，易造成誤診[2]，臨床上給患者及家屬帶來沉重心理負擔。又因其組織學表現復雜，在病理診斷尤其是術中冰凍，也易誤診為肺癌[2]，以致手術過度治療[3]，術后并發癥增多，給患者帶來本不必要的傷害。因此，提高對該腫瘤的認識及診斷水平尤為重要。本文搜集6例PSH患者的完整病例資料，回顧性分析其臨床及病理特征，探討免疫組化在PSH診斷及鑒別診斷中的應用價值，以便更多的病例得到準確的診治，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2011年1月～2015年5月經手術切除且病理明確診斷為PSH的6例患者。所有病例均按照2004年WHO肺和胸膜腫瘤病理學和遺傳學分類標準[4]進行復查核實。總結分析其臨床、影像學及病理資料。

1.2 方法

所有標本均用10%中性福爾馬林固定24 h，常規取材，脫水、透明、石蠟包埋，4 μm厚連續切片12張，分別行HE及免疫組化染色。免疫組化采用EnVision法，主要步驟如下：將切片進行常規脫蠟、梯度乙醇脫水，枸櫞酸鹽緩沖液（pH=6.0）高壓鍋高溫抗原修復后，染色在Lab Vision半自動免疫組化儀上進行操作，DAB顯色后蘇木精復染，中性樹膠封固，鏡下觀察。本實驗所用抗體NapsinA、P63、TTF-1、EMA、CK、Vimentin、SP-B、CgA 、Syn、CD34及MC均為即用型抗體（購自福州邁新公司）。

1.3 免疫組織化學結果判定標準

立方狀表面細胞及多角形或圓形間質細胞均被計數，P63、TTF-1為細胞核著色；NapsinA、EMA、CK、Vimentin、SP-B、CgA、Syn、CD34及MC為細胞膜和（或）細胞質著色。染色以黃色或棕黃色為陽性，并按陽性細胞占該類細胞總數的百分比分為：陽性細胞數<25%為（-），25%～50%為（+），51%～75%為（++），>75%為（+++）。以PBS代替一抗作為陰性對照，陽性對照為各抗體的陽性反應。判定標準依據文獻研究[5]。

2 結果

2.1 臨床特點

6例患者，男2例，女4例，年齡28～72歲，中位年齡56.5歲。病程1個月～2年。2例為體檢發現，無不適；余4例有不同程度的咳嗽、咳痰、胸悶、氣促和發熱等臨床癥狀。發生部位右肺者5例，左肺者1例。術前診斷為占位性病變，周圍型肺癌不除外。隨訪術后情況良好，無復發或轉移。

2.2 影像學檢查

X線示：肺外周圓形或類圓形高密度結節影，結節密度均一，邊緣光滑，無毛刺及分葉狀改變。CT示：可見囊性變及內部鈣化。MRI示：延遲呈明顯強化。病變以下葉為主，均無肺門及縱隔淋巴結腫大。

2.3 巨檢

腫塊均位于肺周邊部實質內，境界清楚，無包膜，單發，呈圓形或卵圓形，直徑1.5～3.5 cm不等，切面灰白色或暗紅色，多呈實性，部分呈蜂窩狀，局部有出血、鈣化，質地中等。

2.4 鏡檢

腫瘤組織表現為乳頭狀區（圖1）、實性區（圖2）、血管瘤樣區（圖2）和硬化區（圖1）四種結構以不同比例混合而成。本組6例中4例以乳頭狀結構為主，1例以血管瘤樣區為主，1例以硬化區為主。3例存在4種結構，2例由3種結構構成（其中1例由乳頭狀區、血管瘤樣區及硬化區構成；另1例由硬化區、實性區及血管瘤樣區構成），1例由血管瘤樣區與實性區構成。腫瘤細胞成分有兩種：①立方狀表面細胞，類似于細支氣管上皮和Ⅱ型肺泡上皮，核小深染，可見多核，有核內包涵體，胞質嗜酸性；②多角形或圓形間質細胞，大小中等，形態較一致，胞界欠清，核居中，圓形或卵圓形，染色質細，可見小核仁，胞質豐富淺染或透明。乳頭狀區見乳頭表面被覆立方狀細胞，軸心為多角形或圓形細胞；實性區見多角形或圓形細胞成片分布；血管瘤樣區示許多擴張的形態不規則的腔隙，似海綿狀血管瘤，內含紅細胞，管壁內襯立方或扁平細胞，部分管壁可見玻璃樣變；硬化區見纖維組織增生伴膠原化及玻璃樣變，鏡下示結構致密，均勻紅染的區域，見于實性區或乳頭間。此外腫瘤內還常見多少不等的膽固醇結晶、鈣化、噬含鐵血黃素的巨噬細胞聚集、泡沫細胞反應、肥大細胞及炎癥細胞浸潤等伴隨改變。

2.5 免疫表型

見表1，PSH 的免疫表型具有其特征性[6]。6例PSH中表面細胞和間質細胞均表達TTF-1及EMA；6例表面細胞均表達NapsinA、CK及SP-B，僅有1例間質細胞局灶性表達NapsinA或CK；有5例表面細胞表達P63，而間質細胞無1例表達；6例間質細胞均表達Vimentin，2例在表面細胞中也有表達；1例PSH間質細胞散在表達CgA；Syn在6例中均無表達；血管內皮標記CD34及間皮標記MC在兩種細胞中均表達陰性（圖3、4、5）。

3 討論

3.1 組織來源

PSH于1956年由Liebow和Hubbel[1]首次提出并予以命名，曾被認為是非特異性炎癥所致的瘤樣增生性病變，又稱為肺腺瘤或炎性假瘤（假乳頭型及硬化性血管瘤型），后經證實并非如此。1999年WHO對肺腫瘤的新分類中將PSH列為混雜性腫瘤，是真性腫瘤。關于PSH的組織起源曾有多種學說，如內皮起源說、間皮起源說、神經內分泌起源說、上皮起源說、間葉起源說[7，8]。目前的研究多認為其由兩種不同組織形態的細胞，即立方狀細胞和多角形或圓形細胞組成，且兩種細胞均起源于原始呼吸道上皮，只是由于所處的分化階段不同，導致其在免疫表型上存在差異[9，10]。

本研究顯示，立方狀細胞表達NapsinA、P63、TTF-1、EMA、SP-B和CK，而多角形或圓形細胞表達TTF-1、EMA和Vimentin。TTF-1、SP-B是肺泡上皮細胞特征性抗原。NapsinA是天冬氨酸蛋白酶，表達于Ⅱ型肺泡上皮，參與細胞內SP-B的處理[11]，是Ⅱ型肺泡上皮的特異性標記，這些都有力支持了PSH的肺泡上皮來源學說。P63在上皮干細胞的增生、生長與上皮組織的發育、分化和形態發生中均有重要意義[12-14]。張昶等[4]研究發現立方狀細胞表達P63，而多角形或圓形細胞不表達，從而推測立方狀細胞是腫瘤發生的原始上皮細胞，而多角形或圓形細胞是其分化表現形式。本研究中P63的表達與文獻報道基本相符。多角形或圓形細胞表達EMA及Vimentin，提示這些細胞分化不成熟，即向間質細胞分化又保留了上皮細胞的特性。本研究中CD34、Syn和MC在兩種細胞中均不表達，而CgA僅在個別病例多角形或圓形細胞中散在表達，這些結果均不支持血管內皮、間皮及神經內分泌來源學說。CgA的散在表達提示其可能具有向Clara細胞或神經內分泌細胞分化的能力。

3.2 診斷及鑒別診斷

PSH臨床少見，易與其它肺良惡性腫瘤混淆，其典型的組織學特點及免疫組化在鑒別診斷中起主要作用，結合臨床表現及影像學特點起輔助鑒別作用。在病理診斷上需注意與以下疾病鑒別：①肺Ⅱ型細胞乳頭狀腺瘤/乳頭狀腺癌：乳頭較細，乳頭表面由立方或柱狀上皮細胞構成，表達SP-A、B，軸心為纖維血管間質；而PSH的乳頭粗大，軸心為圓形或多角形細胞構成的實質區，表達EMA、TTF-1和Vimentin。②肺泡腺瘤：其臨床表現及影像學特點與PSH相似，Semeraro等認為該瘤是PSH的變異。肺泡腺瘤主要表現為上皮細胞襯覆大小不等的囊腔樣結構及間質內較多的梭形細胞。③炎性假瘤：是一組肺內瘤樣增生的病變，大多由慢性感染引起，形成邊界不清的腫塊。鏡下示肺結構破壞，大量纖維組織增生及多種炎細胞浸潤。不存在PSH的典型瘤細胞實質區。④類癌/惡性間皮瘤：可行免疫組化鑒別，類癌的Syn表達陽性；惡性間皮瘤中Calretinin、MC可表達陽性。當PSH以實性片狀為主時，瘤細胞大小、形狀一致，與不典型類癌不易區分。但PSH無細胞異型性及核分裂；而后者瘤細胞有異型，可見核分裂，且表達CK或較多的神經內分泌標記。⑤海綿狀血管瘤：本組中1例可見充滿紅細胞的腔隙遍及各處，特別在低倍鏡下易誤診為海綿狀血管瘤。但其擴張的管腔并非血管，內襯細胞是上皮細胞，免疫組化CD34不表達。此外在擴張含血的管腔間仍存在灶性的實性區瘤細胞也是鑒別要點。

3.3 治療及預后

目前，大多認為PSH屬于良性腫瘤，手術切除病灶即可獲得良好效果，術后無需放、化療。本組病例隨訪至今，均無轉移、復發及死亡，且預后良好。近年來有多篇文獻報道PSH伴淋巴結轉移[15]、胃轉移[16]及惡變[17]的病例，因此還需積累更多的病例，尤其是伴轉移的病例，以對其生物學行為做進一步研究。對于PSH伴有異型細胞增生的病例，建議隨訪觀察。

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（收稿日期：2015-09-01）