CT引導下125I粒子植入聯合替吉奧治療中晚期胰腺癌的臨床應用

郝偉遠　俞炎平　王小紅　邵國良

[摘要] 目的 探討125I粒子植入聯合替吉奧治療中晚期胰腺癌的臨床療效。 方法 回顧性分析2010年10月～2012年10月15例中晚期胰腺癌患者，所有患者行CT引導下植入125I放射性粒子治療，術后行替吉奧方案化療。觀察患者腫瘤治療效果、生存質量、疼痛緩解情況及生存率的改善情況。 結果 15例患者總植入放射性粒子374粒，平均24.93粒（16～43粒），平均劑量為（88.71±27.39）Gy，表面活度0.6 mCi。2個月后CT復查，達到完全緩解1例，部分緩解6例，疾病穩定4例，進展惡化4例。腫瘤治療總有效率為46.67%。平均術后3-4天疼痛開始緩解，有效率為80%，治療后疼痛較治療前明顯緩解。所有病例中位生存時間為11個月（95%CI：5.74-16.26）。6個月累計生存率為80.0%，1年累計生存率為40.0%，2年生存率為13.3%。隨訪中1例出現嚴重消化道出血，余患者無胰腺炎、胃腸道出血、放射性腸炎等嚴重并發癥發生。 結論 125I粒子植入聯合替吉奧對于中晚期胰腺癌近期治療效果較好，其止痛效果明確，是一種安全微創治療中晚期胰腺癌的方法。

[關鍵詞] 胰腺癌；125I粒子；近距離放射治療；替吉奧

[中圖分類號] R735.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）35-0066-04

[Abstract] Objective To study the clinical curative effect of CT-guided radioactive 125I implanted combined with TS-1 for the treatment of middle-late pancreatic cancer. Methods A retrospective analysis was conducted on the results of 15 patients with advanced pancreatic carcinoma from October 2010 to October 2012，CT-guided 125I seed interstitial implantation was carried out，then all patients were received TS-1 treatment. The cancer treatment effect，quality of life，pain relief and survival rate improvement were evaluated. Results 15 patients were implanted 374 particles， an average of 24.93（16-43）. The average dose was （88.71±27.39）Gy， surface activity 0.6 mCi. Follow-up CT as a result two months after implantation，complete reminssion（CR） was obtained in 1 case，partial remission（PR） was obtained in 6 cases，no change（NC） was obtained in 4 cases， progressive deterioration（PD） was obtained in 4 cases. The overall effective rate（CR+PR） was 46.67%. A median survival time of patients was 11 months. 6 months cumulative survival rate is 80.0%， 12 months cumulative survival rate is 40.0%，24 months cumulative survival rate is 13.3%. 1 case experienced serious gastrointestinal bleeding，the other of patierts have no serious complications（such as pancreatitis，intestinal hemorrhage，radiation colitis，etc） occur during the operation of all the patients. Conclusion CT-guided radioactive 125I implanted combined with TS-1 has quite satisfactory short-term efficacy，and recent analgesic effect is also obviously，which is a safe and effective method of middle-late minimally invasive treatment of pancreatic cancer.

[Key words] Pancreatic cancer； Iodine-125； Brachytherapy； TS-1

胰腺癌在中國是十大惡性腫瘤之一，發病率排在惡性腫瘤第7位，死亡率排在惡性腫瘤的第6位[1]，胰腺癌發生率有上升趨勢。由于胰腺癌病征隱匿，多數患者就診時已經是腫瘤中晚期，失去腫瘤切除機會，且發病迅速，是目前最難治惡性腫瘤之一。中晚期胰腺癌治療以加強病灶局部控制和改善患者生存質量為主，目前主要的治療手段是綜合治療，即放療與化療相結合，其療效優于單純放療[2]或化療[3]。本文回顧性分析我院采用CT引導下125I粒子植入聯合替吉奧治療中晚期胰腺癌，對其臨床療效進行分析和總結，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料來源

1.1.1 一般資料 收集我院2010年10月～2012年10月間CT引導下125I粒子植入聯合化療治療中晚期胰腺癌共15例，男9例，女6例，年齡46～82歲，中位年齡61.20歲。14例患者為病理學確診，1例CT引導下穿刺，報告為未見明顯腫瘤細胞，但影像明確診斷為胰腺癌伴肝內多發轉移及腹膜后多發淋巴結轉移，糖類CA19-9為>12000 U/mL[參考值為（0～37）U/mL]，臨床診斷為Ⅳ期腫瘤患，沒有進一步做穿刺活檢。胰腺腫瘤部位：頭部2例，體部9例，尾部4例。臨床表現有腰背部疼痛、腹痛、體重下降等癥狀。所有患者均伴有不同程度上腹部和（或）腰背部疼痛。1例患者治療前伴有梗阻性黃疸，行經皮膽道外引流管置入后膽紅素降至正常水平。腫瘤分期：Ⅱ期胰腺癌2例，Ⅲ期7例，Ⅳ期6例。

1.1.2 設備及器械 CT掃描裝置為GE（美國通用電氣公司） HispeedCT/i，GE Brightspeed。放射性粒子植入針為脊柱針，日本日醫公司，18G，長100～150 mm。放射性粒子植入計劃治療系統（TPS）由上海復旦大學放射衛生研究所研制。放射性粒子及植入槍由寧波君安制藥有限公司提供。單個粒子的放射性活度為0.55～0.65 mCi，放射劑量率為（0.05～0.10）Gy/h，半衰期為59.6 d，有效半徑為1.72 cm。

1.2 方法

1.2.1 放射性粒子植入方案 粒子植入前準備：粒子植入前1～2周內行CT掃描，把CT圖像輸入TPS（治療計劃系統），由放射腫瘤醫師和介入科醫師或外科醫師確定腫瘤靶區（GTV）然后在腫瘤靶區邊區外加0.5～1.0 cm做計劃靶區（PTV），常規使用放射源為125I，設定腫瘤周邊劑量為120～140 Gy。在植入后1周內進行植入后劑量評估，D90為60～140 Gy，即90%體積內的劑量應達到60～140 Gy。如果小于參考劑量則要仔細分析植入后評估圖像，再考慮下一步是否要進行補植粒子（圖1a～d）。

粒子植入術前1～3 d做好血常規、凝血功能及上腹部增強CT檢查。手術前一天下午服用瀉藥，做好腸道清潔，晚餐進食流質，患者做屏氣訓練，根據CT掃描數據及TPS計劃計算所需粒子數目及穿刺路徑。

1.2.2 CT引導下粒子植入方法 患者一般選用仰臥位（前徑路及側徑路進針者）或俯臥（后徑路進針者），側徑路進針者也可選用側臥位、左前、右前斜位，經CT掃描后確定進針點、進針角度及深度，并做好標記，常規消毒、鋪巾、局麻（2%利多卡因10 mL充分局部麻醉），令患者屏氣，然后在CT導引下依次將植入針插入病變部位，回抽無血液及再次CT掃描證明針尖在腫瘤合適位置，拔出針芯，按 TPS 計劃及實時 CT 圖像將放射性125I粒子植入至病灶內。每個粒子之間均間隔10～15 mm。植入完畢后，做CT掃描，包括CT定位相及層厚5 mm橫斷層掃描，根據CT圖像數據再做劑量驗證。如果驗證后出現明顯靶區“冷點”，1個月內再進行補植。術后常規臥床、禁食8 h，密切關注感染、出血、疼痛等情況發生，必要時給予抗生素及止血等藥物治療。

1.2.3 化療方案 粒子植入后3 d開始口服替吉奧（大鵬藥品工業株式會社，商品名：愛斯萬；80 mg/（m2·d），每天2次，D1～14，每3周重復），至少用藥2個周期。如患者出現病情惡化、不能耐受的毒副反應，即刻停止化療。

1.3 觀察指標

1.3.1 客觀腫瘤療效 主要觀察胰腺病灶局部控制率，按實體瘤療效評價RECIST標準判定，目標病灶的評價完全緩解（CR）；部分緩解（PR）；病變進展（PD）；病變穩定（SD）。所有患者治療后兩個月后CT復查按此標準評判。臨床獲益療效：VAS 評分：0～10 級線性視覺模擬評分法。

1.3.2 疼痛程度分級 采用 VAS 數字分級法（0～10 級線性視覺模擬評分法）：0 級無疼痛，Ⅰ級（1～3）輕度疼痛，Ⅱ級（4～6）中級疼痛，Ⅲ級（7～10）重度疼痛。

1.3.3 毒副性反應評價 根據WHO分級標準進行評價。

1.4 統計學方法

采用SPSS16.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，治療前后疼痛評分比較采用配對t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 15例患者行CT引導下經皮胰腺穿刺植入125I粒子術

穿刺徑路采用前徑路11例、側徑路3例，前后二徑路1例。粒子植入治療均使用直徑18G針穿刺。總植入粒子數為374粒，平均24.93粒（16～43粒）。從植入后劑量驗證結果分析，15例D90為80～130Gy，中位D90為100Gy，平均劑量為（88.71±27.39）Gy。

2.2 腫瘤緩解情況

術后2個月的隨訪率達到100%，術后2個月達到完全緩解1例，部分緩解6例，疾病穩定4例，進展惡化4例。腫瘤治療總有效率為46.67%。

2.3 疼痛緩解情況

術后隨訪2個月，平均術后3～4 d疼痛開始緩解，有效率為80%（12/15）（見表1）。治療前VAS 評分（5.6±1.9）分，治療后VAS評分（3.1±1.1）分，差異有統計學意義（t=4.88，P=0.00<0.05）。

2.4 生存率分析

所有病例中位生存時間為11個月（95%CI：5.74～16.26）。6個月累計生存率為80.0%（12/15），1年累計生存率為40.0%（6/15），2年生存率為13.3%（2/15）。

2.5 125I粒子植入并發癥

15例患者行CT引導下行經皮胰腺穿刺植入125I粒子，使用18G植入針，共穿刺65針次，腹腔出血共4例，其中3例為腸間隙少量出血（量約<5 mL），患者無任何不適癥狀，也無特殊處理。另1例在行CT引導下經皮胰腺穿刺植入125I粒子20粒（粒子表面活度為0.6 mci，處方劑量為140Gy）后第3天出現上消化道大出血，后經手術止血，術中發現胰腺腫瘤侵犯胃后壁，形成腫瘤性潰瘍，分析認為，腫瘤性潰瘍出血是出血的主要原因，放射性毒副作用及穿刺植入是出血次要原因。患者經搶救后脫離危險，但因治療中出現肝轉移、重度貧血及惡液質，治療5個月后死亡。

3 討論

早期發現、早期診斷、早期手術治療是胰腺癌最理想的診治原則。胰腺癌早期發現十分困難，其原因是胰腺部位隱匿，病癥出現較為遲后，確診時約有50%患者發生轉移，中位生存期不足6個月，30%患者為局部進展期，其中位生存期僅6～9個月[4]。目前對于大多數不能切除的局部晚期胰腺癌，治療方法主要有外放療、化療或兩者相結合[5]，但治療效果欠佳，.因此探索一種新的治療方法具有非常重要的臨床意義。

20世紀初期，人們就開始利用226Ra針、198Au、192Ir和222Rn等放射性粒子植入內放射治療腫瘤，但是這些放射性核素能量高，半衰期過長或過短，輻射防護困難，因此應用受到限制。近年來，放射性125I粒子已成為治療惡性腫瘤重要放射性粒子之一，其半衰期為59.6 d，平均能量為30KeV，穿透距離1.7 cm，常用活動度平均為0.65mCi，提供約200 d持續照射，有效覆蓋腫瘤及亞腫瘤靶區，腫瘤靶區累積劑量可達160Gy[6]，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，而周圍正常組織不損傷或僅有微小損傷。借助125I粒子植入方便、簡單、操作時間短、創傷小等優點，其已廣泛應用于胰腺癌的治療中。國內外文獻中對125I粒子治療胰腺癌的報道較多，治療效果比較令人滿意，朱永強等[7]對14例無法手術切除的胰腺癌患者行125I粒子植入治療，術后2個月復查總有效率64.3%，中位生存期10個月。張福君等[8]報道26例經CT導向下125I粒子植入治療的胰腺癌患者，2個月后CT復查，總有效率57.7%，全組中位生存時間11個月，可以說明125I粒子植入治療胰腺癌效果是明確的。

化療是治療中晚期胰腺癌的重要手段，替吉奧是一種抗胰腺癌新藥，給藥方式為口服，且具有胃腸道反應小的優點，不會發生靜脈化療藥物引起的并發癥，如血管刺激、需深靜脈置管引發血栓等，因此其很適宜于年老體弱或不適合靜脈化療的患者。邰云燕[9]等研究結果顯示三維適形放療同步替吉奧對比單純放療治療局部晚期胰腺癌，聯合組和單純放療組1年、2年生存率分別為50%、21.88%和25.81%、12.9%，中位生存期為13個月和8個月，結果顯示放化療聯合治療可提高治療效果。丁昂等[10]報道對比放射性125I粒子與 GEM 聯合放射性125I 粒子治療局部中晚期胰腺癌患者，兩組總有效率分別為37.6%、44.5%，研究結果表明聯合治療對局部中晚期胰腺癌患者的治療效果更好，腫瘤局部控制率更高。Wang 等[11]報道10例無法切除胰腺癌患者行放射性125I粒子植入術，術后聯合吉西他濱和 5-Fu 化療，中位生存時間10.3 個月，總有效率 61.3%。而目前125I粒子植入聯合替吉奧治療中晚期胰腺癌的相關文獻報道較少，本研究中，總有效率達46.67%，中位生存時間11個月，與文獻基本一致。因此，可以認為125I粒子植入聯合替吉奧治療中晚期胰腺癌具有較高的腫瘤局部控制率，生存期獲得改善。另外，聯合治療后80%患者疼痛有效緩解，癌痛的控制有利于患者生活質量恢復。作者對比王俊杰等[12]報道125I粒子植入術后治療胰腺癌疼痛的緩解率為85%，許爾夫[13]報道粒子植入后疼痛緩解率達91%，其整體結果相似，數據間差異的原因主要考慮為患者選擇類型不同所致。

CT引導下經皮胰腺粒子植入常見的并發癥有出血、疼痛、胃腸道穿孔、急性胰腺炎和胰瘺等。出血是最常見、也是操作者最擔心的并發癥。本組中病例無嚴重術后并發癥發生，無死亡，根據我們經驗，原則上采用細針穿刺，避開大血管及主胰管，認為是簡單、微創的安全可行的首先方法，如遇難以避開大血管等有安全隱患因素，則采用外科手術行術中植入。另外如穿刺通道中無法避免空腔臟器，除考慮選擇經肝臟途徑，依次可選擇經胃、經小腸途徑，原則上不選擇經結腸途徑，因為穿刺結腸引起腹膜炎風險相對較高。

然而，目前放射性125I 粒子植入治療中晚期胰腺癌尚需進一步探索：①由于胰腺周邊存在不同的臟器，在腫瘤內植入活度不同的放射性粒子，是否可達到不僅放射劑量最佳分布，又能減少正常組織受到過度損傷的雙重效果；②因操作過程中尚需避開血管、膽管及胰管，無法按照 TPS系統要求準確的進行粒子植入，出現腫瘤內部的放射“冷區”。

綜上，CT 引導下放射性125I 粒子植入聯合替吉奧治療中晚期胰腺癌在腫瘤治療方面近期療效確切，臨床癥狀改善明顯，并且還具有并發癥少的優點，是一種安全有效微創治療中晚期胰腺癌的方法。

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（收稿日期：2015-08-24）