不同劑量烏司他丁對嚴重膿毒癥患者降鈣素原、白介素-10及28 d死亡率的影響

徐　敏　喬魯軍

(勝利油田中心醫院神經內科，山東　東營　257034)

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不同劑量烏司他丁對嚴重膿毒癥患者降鈣素原、白介素-10及28 d死亡率的影響

徐敏喬魯軍

(勝利油田中心醫院神經內科，山東東營257034)

摘要〔〕目的探討不同劑量烏司他丁對嚴重膿毒癥患者降鈣素原(PCT)、白細胞介素(IL)-10及28 d死亡率的影響。方法選取嚴重膿毒癥患者80例，隨機分為對照組(安慰劑)及治療組(低、中、高劑量烏司他汀)，所有患者均在積極控制原發感染基礎上相應加入生理鹽水、0.5、1.0、2.0萬U/kg烏司他丁治療，計算急性生理與屬性健康評分(APACHE)Ⅱ，監測肝腎功能、N末端-B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)、PCT、IL-10，分析各組感染部位、細菌種類構成比、ICU非呼吸機住院時間，計算28 d死亡率。結果各組患者基本情況、PCT、28 d死亡率未見統計學差異，而IL-10烏司他丁使用組較對照組升高幅度減少(P<0.05)，并可見劑量依賴關系。結論烏司他丁未影響嚴重膿毒癥患者PCT下降趨勢，對IL-10的恢復有良好的改善，但以28 d死亡率為研究終點，并未見明顯改善。

關鍵詞〔〕膿毒癥;烏司他丁;降鈣素原;白細胞介素-10;28 d死亡率

第一作者：徐敏(1981-)，女，碩士，主治醫師，主要從事危重患者搶救的研究。

膿毒癥作為ICU最主要的病種，一直受到關注，近年來在早期診斷方面，降鈣素原(PCT)的作用已被大量臨床試驗證實〔1〕，但在治療方面，膿毒癥的死亡率仍未見明顯下降，這可能與ICU多重耐藥菌的流行、多臟器受累逆轉困難等因素有關。烏司他丁作為減緩炎癥反應、抑制臟器受累的藥物不斷受到關注，但烏司他丁的劑量一直未有定論，且有愈用愈大的趨勢，本研究旨在評估不同劑量烏司他丁對PCT、28 d死亡率、白細胞介素(IL)-10的影響。

1對象與方法

1.1研究對象入選標準：①年齡≥18歲符合嚴重膿毒癥的診斷標準〔2〕；②急性生理與屬性健康評分(APACHE)Ⅱ≥12分。排除標準：①瀕死狀態、因心腦血管意外突然死亡者；②獲得性免疫缺陷綜合征、器官移植、惡性腫瘤；③非細菌感染；④對烏司他丁過敏。

1.2分組2012年6月至2013年8月我院ICU收治符合嚴重膿毒癥診斷標準的有147例，排除67例，入選男55例，女25例，隨機分為對照組(安慰劑)和治療組(低、中、高劑量烏司他丁)，每組20例。患者微生物培養送檢率100%，培養陽性率92.5%。各組患者基本情況差異無統計學意義，見表1。

表1各組年齡、性別、藥物療程、血管活性藥使用率比較(n=20)

組別年齡(歲)性別(男/女)NS/烏司他丁療程(個月)血管活性藥物使用率(%)對照組66.8±13.113/78.8±3.945低劑量組63.9±18.115/58.6±4.040中劑量組68.1±16.913/79.4±4.140高劑量組67.0±16.814/69.3±4.145

1.3治療方法均積極控制感染，必要時予抗休克治療。治療組中，相應加用烏司他丁0.5、1.0、2.0萬U/kg，分3次溶于20 ml生理鹽水(NS)中，使用微量泵5 min泵入，每8 h 1次，根據患者炎癥反應決定療程，對照組則以20 ml NS作為安慰劑。

1.4檢測指標入科后評估APACHEⅡ評分，監測肝腎功能、N末端-B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)，并檢測治療后第1～7天PCT、第1天及治療結束時IL-10水平，計算28 d死亡率。

1.5統計學方法采用SPSS19.0軟件進行方差分析、χ2檢驗。

2結果

2.1治療后7 d內生化指標的比較與對照組相比，治療組谷丙轉氨酶(ALT)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)和NT-proBNP等指標均無統計學差異(P>0.05)，見表2。

2.2感染部位、微生物種類比較與對照組比較，治療組感染部位和微生物種類變化均無差異(P>0.05)，見表3。

2.3PCT比較與對照組比較，低劑量治療組PCT均明顯上升(P<0.001)，但是中劑量和高劑量治療組未見明顯統計學差異(P>0.05)，見表4。

組別APACHEⅡ(分)D-vf(d)ALT(U/L)HDL(mmol/L)Cr(μmol/L)NT-proBNP(pg/ml)對照組26.35±7.176.55±6.01145.0±309.90.830±0.396180.48±173.669728.34±10346.73低劑量組28.25±7.756.10±6.5073.5±127.71.215±2.175151.07±117.036890.32±8829.80中劑量組26.85±4.376.70±4.59179.3±640.70.808±0.294120.20±116.318043.85±13204.46高劑量組26.85±3.754.6±3.9571.8±64.50.733±0.231127.15±128.478186.12±12617.01

表3各組感染部位、微生物種類比較(n,n=20)

組別 感染部位 微生物種類 肺部血腹腔其他陰溝腸桿菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動桿菌金黃色葡萄球菌銅綠假單胞菌其他多重耐藥菌對照組1540115433514低劑量組1631106312612中劑量組1730024421813高劑量組1730114612611

組別第1天第2天第3天第4天第5天第6天第7天對照組14.099±29.66611.445±24.9928.437±20.0295.527±13.3703.524±7.1912.267±4.4711.400±2.698低劑量組20.106±35.1871)16.927±30.4971)12.271±25.6331)6.640±12.5091)5.174±13.2201)2.796±6.6631)2.172±5.4821)中劑量組13.815±27.84813.061±23.7548.466±17.8545.963±13.3143.470±7.2252.289±4.9141.697±3.695高劑量組13.516±26.75710.347±19.5147.709±14.1174.904±8.6123.524±7.1912.515±5.8331.221±2.442

與對照組比較：1)P<0.01

2.4IL-10比較與對照組比較，3個治療組IL-10均見升高(P<0.05)，但三組間比較可見隨烏司他丁濃度升高，IL-10升高幅度減小(P<0.05)，見表5。

2.528 d死亡率比較對照組、低、中、高劑量組28 d死亡率分別為35%、25%、30%、30%，各組無統計學差異(P=0.490)。

組別第1天第7天對照組91±42169±68低劑量組105±441)157±641)中劑量組101±581)2)149±701)2)高劑量組99±601)2)133±761)2)

與對照組比較：1)P<0.05；與前一劑量比較：2)P<0.05

3討論

烏司他丁抑制多種水解酶的活性〔3〕。早期被用于胰腺炎的治療，后由于其抗炎效果，亦推廣于全身炎癥反應綜合征(SIRS)的治療。膿毒癥即為感染引起的SIRS狀態，臨床上，往往在嚴重膿毒癥時使用該藥，目前有文獻〔4〕支持該藥治療效果與其劑量正相關，但亦有研究〔5〕得出相反結論，因此我們設計該課題期望初步闡述烏司他丁對嚴重膿毒癥的劑量效應關系。

本研究中，低劑量治療組PCT治療后均明顯上升，而中劑量和高劑量治療組PCT下降，但未見劑量依賴關系。因考慮到PCT與細菌荷載、感染嚴重程度正相關〔6〕。本研究分析了各組患者細菌種類、感染部位，并比較其構成比，未見統計學差異，但亦因患者感染部位、程度不同，本研究各組所測PCT值離散程度較高，因樣本量有限，尚不能進行亞組分析，這是本研究的局限性，亦可能是本研究與其他單病種臨床試驗結論不一致的原因。

IL-10是體內主要的抑炎因子，IL-10水平往往反映機體炎癥水平，與膿毒癥患者死亡率呈正相關〔6〕，在本研究中，烏司他丁治療后IL-10水平與對照組相比均有升高，且成劑量依賴關系，但在試驗終點28 d死亡率的觀察上，并未見統計學差異。

總之，本試驗觀察烏司他丁可以降低嚴重膿毒癥患者IL-10的上升水平，未能使PCT的下降更趨明顯，亦未發現可以改善28 d死亡率，但受樣本量的限制，未能進行亞組、分層分析，在今后的臨床試驗中尚需進一步完善。

參考文獻4

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2Rose WE,Eickhoff JC,Shukla SK,etal．Elevated serum interleukin-10 at time of hospital admission is predictive of mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia〔J〕．J Infect Dis,2012;206(10):1604-11.

3萬少兵.烏司他丁對缺血再灌注大鼠心肌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-10基因表達的影響〔J〕．武漢大學學報醫學版，2011;32(5):593-4.

4Wang S,Wang J,Chen X,etal．Does urinary trypsin inhibitor have a role in acute lung injury induced by pulmonary contusion:a basic research in a model of rats〔J〕.Am J Ther,2013;21:447-52.

5Park JB,Kim SH.Effects of ulinastatin on postoperative blood loss and hemostasis in atrioventricular valve surgery with cardiopulmonary bypass Korean〔J〕.Thorac Cardiovasc Surg,2013;46(3):185-91.

6李文雄，陳惠德，王小文，等.膿毒癥患者血清TNF-α、IL-10水平、IL-10、TNFα比值的變化及其臨床意義〔J〕.中華普通外科雜志，2003;4(18)：229-31.

〔2015-05-17修回〕

(編輯曹夢園)

通訊作者：喬魯軍(1969-)，男，主任醫師，主要從事危重患者血流動力學研究。

中圖分類號〔〕R969〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)24-7166-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.093