乳腺癌臨床病理學(xué)指標(biāo)與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性

劉丙營(yíng)　齊鳳杰

(遼寧醫(yī)學(xué)院病理教研室，遼寧　錦州　121000)

?

乳腺癌臨床病理學(xué)指標(biāo)與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性

劉丙營(yíng)齊鳳杰

(遼寧醫(yī)學(xué)院病理教研室，遼寧錦州121000)

摘要〔〕目的研究乳腺癌臨床病理學(xué)指標(biāo)與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性。方法運(yùn)用隨機(jī)抽樣的方法選取60例乳腺癌患者，其中“三陰性”乳腺癌患者10例，“非三陰性”乳腺癌患者50例。術(shù)中將腫瘤切除后，運(yùn)用免疫組化法對(duì)患者的病理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)這些病理學(xué)指標(biāo)與Ki-67表達(dá)進(jìn)行分析。結(jié)果原發(fā)單側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Ki-67表達(dá)的陽(yáng)性率為93.33%(56/60)，Ki-67過(guò)表達(dá)，Ki-67陽(yáng)性表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，與腫瘤組織學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)(P<0.05)；Ki-67表達(dá)與ER、PR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與Her-2、P53表達(dá)呈正相關(guān)(P<0.05)；“三陰性”乳腺癌中Ki-67過(guò)表達(dá)率80%(8/10)顯著高于“非三陰性”乳腺癌52%(26/50)(P<0.05)。結(jié)論乳腺癌組織中具有較高的Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率，Ki-67陽(yáng)性表達(dá)隨著乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的升高而升高，且受到ER、PR、Her-2、P53陽(yáng)性表達(dá)的影響。

關(guān)鍵詞〔〕乳腺癌；Ki-67

第一作者：劉丙營(yíng)(1973-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事乳腺病理學(xué)研究。

通常情況下臨床較易在術(shù)前有效診斷乳腺癌，完全的診斷一方面需要將乳腺癌的病理類型確定下來(lái)，另一方面還需要將腫瘤大小、組織學(xué)級(jí)別、Ki-67、ER、PR、Her-2、P53等病理免疫組化指標(biāo)的表達(dá)情況詳細(xì)記錄下來(lái)，只有這樣才能對(duì)患者的疾病病情程度及發(fā)展范圍進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估，從而將有效的依據(jù)提供給臨床術(shù)后輔助治療方案的制定，并依據(jù)隨訪對(duì)治療效果進(jìn)行比較，對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行有效判斷等。在臨床乳腺癌病理診斷報(bào)告中，Ki-67已經(jīng)成為一項(xiàng)必不可少的重要病理指標(biāo)，將Ki-67和乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的組織學(xué)分級(jí)、臨床常規(guī)病理免疫組化指標(biāo)等的相關(guān)性明確下來(lái)具有極為重要的臨床意義〔1，2〕。本研究探討乳腺癌臨床病理學(xué)指標(biāo)與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料運(yùn)用隨機(jī)抽樣的方法選取我院2013年1月至2014年9月收治的60例乳腺癌患者，所有患者均經(jīng)手術(shù)切除病理診斷為單純單側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，均為原發(fā)性乳腺癌，均具有完成的臨床資料及病理資料，均知情同意；將術(shù)前接受新輔助放化療、靶向治療等的患者排除在外。患者年齡32～83〔平均(49.3±10.1)〕歲。在疾病類型方面，“三陰性”乳腺癌患者10例，“非三陰性”乳腺癌患者50例；在癌細(xì)胞惡性程度方面，2例患者為Ⅰ級(jí)，38例患者為Ⅱ級(jí)，20例患者為Ⅲ級(jí)。

1.2免疫組化試劑本次實(shí)驗(yàn)所用單克隆抗體及免疫組化檢測(cè)試劑盒及 DAB顯色劑，均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司。

1.3方法將乳腺癌組織標(biāo)本切除后，將可疑處用縫線標(biāo)記出來(lái)，送術(shù)后常規(guī)病理，運(yùn)用10%甲醛液對(duì)所切標(biāo)本進(jìn)行1 d的固定，用石蠟常規(guī)包埋，連續(xù)切片，4 μm，將所取切片選取出來(lái)，放置生理鹽水中，并在載玻片上黏附，在60℃的高溫下對(duì)切片進(jìn)行2 h電烤。常規(guī)染色，染色過(guò)程中運(yùn)用臨床病理免疫組織化學(xué)方法。由高年資臨床醫(yī)師在同一條件、方法下對(duì)所有病理標(biāo)本進(jìn)行制備、染色及閱片。

1.4結(jié)果判定(1)Ki-67、ER、PR及P53陽(yáng)性判定。運(yùn)用免疫組化法對(duì)Ki-67、ER、PR及P53進(jìn)行染色，細(xì)胞核內(nèi)分布著其陽(yáng)性物質(zhì)，或細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)同時(shí)著色，癌細(xì)胞核內(nèi)棕褐色或棕黃色顆粒即為陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞，癌細(xì)胞核內(nèi)紫色或藍(lán)色顆粒即為陰性表達(dá)的細(xì)胞，其陽(yáng)性表達(dá)率的判定標(biāo)準(zhǔn)為：高倍鏡下陽(yáng)性細(xì)胞百分比設(shè)定為任意10個(gè)視野中陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)與細(xì)胞之比的平均值，并作為評(píng)定依據(jù)。弱陽(yáng)性(+)：陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞計(jì)數(shù)為5%～25%；中等陽(yáng)性()：陽(yáng)性表達(dá)細(xì)胞計(jì)數(shù)為26%～50%；強(qiáng)陽(yáng)性()：表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)>50%；陰性(-)：表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)<5%或沒(méi)有細(xì)胞核著色。(2)Her-2陽(yáng)性判定。運(yùn)用免疫組織化學(xué)染色法對(duì)Her-2進(jìn)行染色，細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)是陽(yáng)性物質(zhì)分布的主要場(chǎng)合，主要特征為細(xì)胞膜著色。Her-2表達(dá)陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)為有棕褐色物質(zhì)出現(xiàn)在細(xì)胞膜中。弱陽(yáng)性(+)：陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)<10%，但細(xì)胞膜沒(méi)有完全染色；中等陽(yáng)性()：陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)為10%～30%，細(xì)胞膜完全染色；強(qiáng)陽(yáng)性()：陽(yáng)性細(xì)胞計(jì)數(shù)>30%，細(xì)胞膜完全染色；陰性(-)：沒(méi)有細(xì)胞膜著色。將(-)和(+)歸為低表達(dá)組，將()和()歸為過(guò)表達(dá)組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0軟件行χ2檢驗(yàn)和Spearman等級(jí)相關(guān)性分析。

2結(jié)果

2.1原發(fā)單側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中Ki-67表達(dá)60例患者的乳腺癌組織中，Ki-67表達(dá)的陽(yáng)性率為93.33%(56/60)，其中34例Ki-67過(guò)表達(dá)，22例Ki-67低表達(dá)。10例“三陰性”乳腺癌患者中8例Ki-67過(guò)表達(dá)；50例“非三陰性”乳腺癌患者中26例Ki-67過(guò)表達(dá)。

2.2原發(fā)單側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌臨床病理因素與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性Ki-67過(guò)表達(dá)與患者的腫瘤組織學(xué)分級(jí)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，但和患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　原發(fā)單側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌臨床病理因素與Ki-67表達(dá)之間的相關(guān)性(n)

2.3ER、PR、Her-2、P53表達(dá)狀態(tài)與Ki-67表達(dá)之間的相關(guān)性Ki-67表達(dá)與ER、PR的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與Her-2、P53表達(dá)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　ER、PR、Her-2、P53表達(dá)狀態(tài)與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性(n)

2.4“三陰性”乳腺癌中Ki-67表達(dá)情況“三陰性”乳腺癌中Ki-67表達(dá)和患者年齡、組織學(xué)分級(jí)、P53表達(dá)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　“三陰性”乳腺癌中Ki-67表達(dá)情況(n)

2.5“三陰性”乳腺癌和“非三陰性”乳腺癌與Ki-67表達(dá)之間的相關(guān)性“三陰性”乳腺癌中Ki-67過(guò)表達(dá)率(80.0%，8/10)顯著高于“非三陰性”乳腺癌(52.00%，26/50，χ2=5.54,P<0.05)，Ki-67表達(dá)與乳腺癌臨床類型顯著相關(guān)(P<0.05)。

3討論

Ki-67屬于一種非組蛋白性核蛋白，在細(xì)胞核中存在，且這些細(xì)胞核具有增殖活性，轉(zhuǎn)錄、翻譯主體為第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的所屬基因。乳腺屬于一種靶器官，調(diào)控主體為內(nèi)分泌，乳腺正常的上皮細(xì)胞是ER、PR等多種激素受體存在的場(chǎng)合，因此當(dāng)孕激素或雌激素調(diào)控受體后，乳腺會(huì)生長(zhǎng)、發(fā)育等。本研究表明，Ki-67表達(dá)與ER、PR的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。

Her-2屬于表皮生長(zhǎng)因子受體，是一種非正常基因，來(lái)源為染色體變異，和表皮生長(zhǎng)因子受體高度同源。Her-2已被公認(rèn)為一種癌基因，直接而深刻地影響著乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，如果Her-2基因產(chǎn)物過(guò)度表達(dá)，那么通常情況下就說(shuō)明患者具有較高的腫瘤惡性程度和較差的預(yù)后〔3〕。P53屬于一種抑癌基因，在人類腫瘤中最為常見(jiàn)，主要作用為特異的轉(zhuǎn)錄激活。P53基因分為野生型和突變型兩種類型，前者屬于一種重要的抑癌基因，在人體正常組織中分布，阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)分化等是其主要生物學(xué)功能，如果在內(nèi)外因素的刺激下其發(fā)生突變，那么將直接而深刻地影響著人類腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本研究表明，Ki-67表達(dá)與Her-2、P53表達(dá)呈顯著正相關(guān)。

如果ER、PR、Her-2均為陰性，那么這種乳腺癌就成為“三陰性”乳腺癌，在所有乳腺癌中，其比例達(dá)到了10%～17%左右。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，“三陰性”乳腺癌具有較強(qiáng)的侵襲性、較早的復(fù)發(fā)時(shí)間、較快的病情進(jìn)展、較差的預(yù)后、較短的生存期等，在現(xiàn)階段內(nèi)分泌及生物靶向治療對(duì)其陽(yáng)性表達(dá)的敏感性方法無(wú)法收益，臨床具有較為單一的治療手段，已經(jīng)成為臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)〔4～7〕。本研究充分說(shuō)明了和“非三陰性”乳腺癌相比，“三陰性”乳腺癌具有較高的惡性程度、復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率及較差的預(yù)后，腫瘤細(xì)胞的異型性及細(xì)胞的生長(zhǎng)活躍程度可能受到Ki67的直接而深刻的影響。

參考文獻(xiàn)4

1Selz J，Stevens D，Jouanneau L，etal.Prognostic value of molecular subtypes，ki67 expression and impact of postmastectomy radiation therapy in breast cancer patients with negative lymph nodes after mastectomy〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012;84(5)：1123-32.

2Lonning PE.Poor-prognosis estrogen receptor-positive disease：present and future clinical solutions〔J〕.Ther Adv Med Oncol，2012;4(3)：127-37.

3Ross JS，Mc Kenna BJ.The HER-2 /neu oncogene in tumors of the gastrointestinal tract〔J〕.Cancer Invest，2001;19(7)：554.

4Zhang L，Hao C，Dong G，etal.Analysis of clinical features and out-come of 356 triple-negative breast cancer patients in China〔J〕.Breast Care (Basel)，2012;7(1)：13-7.

5馬靜.三陰乳腺癌的最新治療進(jìn)展〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床，2011；38(19)：1234-8.

6孫國(guó)貴，王雅棣，胡萬(wàn)寧，等.乳腺癌的診斷現(xiàn)狀及最新進(jìn)展〔J〕.中國(guó)綜合臨床，2012;28(12)：1255-60.

7張偉，王本忠.三陰乳腺癌的臨床病理特征和預(yù)后分析〔J〕.中華外科雜志，2011;49(5)：453-5.

〔2015-05-17修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

通訊作者：齊鳳杰(1967-)，女，教授，博士，主要從事乳腺癌發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究。

中圖分類號(hào)〔〕R730.2〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6138-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.064