培美曲塞及紫杉醇同期放化療治療老年局部晚期肺腺癌的效果

吳友義　王玉斌　林玉成　王建化　李芙瑤

(瑞安市人民醫院腫瘤放療科，浙江　瑞安　325200)

?

培美曲塞及紫杉醇同期放化療治療老年局部晚期肺腺癌的效果

吳友義王玉斌林玉成王建化李芙瑤

(瑞安市人民醫院腫瘤放療科，浙江瑞安325200)

摘要〔〕目的觀察并探討培美曲塞(PEM)及紫杉醇(PTX)同期放化療(RCT)對局部晚期老年肺腺癌的有效性。方法選擇ⅢA或ⅢB期肺腺癌老年患者100例患者給予同期RCT治療，其中50例接受PEM治療，共2個周期，為觀察組，另外50例采用PTX治療，每周1次，共6～7個周期，作為對照組。評價兩組患者治療效果，并隨訪1年生存率、中位生存期(OS)、無進展生存期(PFS)以及不良反應發生情況。結果觀察組緩解率明顯高于對照組(52.0% vs 36.0%，P<0.05)；觀察組1年生存率、OS和PFS明顯大于對照組〔56.0% vs 40.0%,(16.1±1.2)vs(11.5±1.3)個月，(6.5±1.2)vs(5.2±1.3)個月，P<0.05〕；對照組中性粒細胞減少Ⅰ～Ⅳ級發生率明顯高于觀察組(P<0.05)，兩組惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白下降等不良反應發生率相比，差異無統計學意義(P>0.05)。結論PEM同期RCT治療局部晚期老年肺腺癌具有良好的近期療效，且不良反應程度和發生率均更低，值得進一步在臨床上推廣。

關鍵詞〔〕培美曲塞；紫杉醇；放化療；肺腺癌

第一作者：吳友義(1982-)，男，主治醫師，主要從事腫瘤放療研究。

肺癌的患病率和發病率隨著全球環境惡化而呈現出逐年增長的趨勢，已經成為全球公共健康的重要議題〔1〕。肺腺癌的治療方法主要有外科手術、放化療、免疫療法及分子靶向治療等，對于身體狀況良好可耐受手術的Ⅰ期或Ⅱ期患者，手術可提供最大的治愈機會。但由于難以發現，因此絕大部分患者在發現時已為晚期，失去手術的最佳時機，因此，放化治療是中晚期肺腺癌主要的治療手段。目前研究表明，第三代抗癌新藥紫杉醇(PTX)、長春瑞濱、依托泊苷、培美曲塞(PEM)及伊立替康等，聯合鉑類為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)一線治療的首選方案。臨床研究表明，對于肺腺癌PEM聯合順鉑較其他方案有更好的療效〔2,3〕。我院在2010年5月至2011年7月期間，對50例確診為ⅢA或ⅢB期的老年肺腺癌患者利用PEM進行同期放化療，取得了較為滿意的效果。

1資料與方法

1.1研究對象選擇自2010年5月至2011年7月期間對在本院接受放療的老年晚期局部肺腺癌患者100例，所有患者(已經過常規肺功能、血常規、肝腎功能等檢查所確診)，符合晚期肺腺癌診斷標準。納入標準：①術前腫瘤標志物檢查及病理活檢確診為晚期肺腺癌，并肺部CT、MRI等影像學檢查確認；②年齡65～80歲，病灶遠離肺門、主支氣管、大血管、脊柱、胸壁等危及器官；③患者身體狀態對手術耐受，KPS評分≥70分；④病歷資料完全，且隨訪無脫落，知情受試。排除標準：①排除胸水發現癌細胞的患者；②排除遠處轉移和嚴重貧血的患者；③排除合并嚴重心、肺、肝及腎功能障礙患者。觀察組：男29例，女21例，年齡65～79歲，平均(72.5±8.4)歲，Ⅲ期34例，Ⅳ期16例。對照組：男30例，女20例，年齡65～78歲，平均(72.8±8.6)歲，Ⅲ期32例，Ⅳ期18例。兩組患者性別、年齡及腫瘤分期等相比，差異不具有統計學意義(P>0.05)，因而具有可比性。本次研究經過醫院倫理委員會批準，并在患者知情同意的情況下進行。

1.2方法放療方案：所有研究對象均采用三維適形放療。具體操作如下：①確定靶區：對研究對象按照5 mm的層厚，進行增強胸部CT掃描，確定放射的靶區。②放療方法：使用3D-CRT系統進行計算后，采用多葉光柵技術進行放射治療，按照總劑量50～60 Gy，每次2 Gy，治療時間5～6 w，正常組織的保護：兩組肺體積劑量V20：18%～28%，脊髓小于40 Gy，兩組均無統計學差異。觀察組：PEM(深圳海王藥業有限公司，國藥準字p0110055)500 mg/m2，第1天用藥：順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字p7021357)25 mg/m2，第1～4天用藥；使用培美曲塞前7 d服葉酸400 μg/d，一直服用整個治療周期，在最后一次PEM給藥后21 d可停服；使用PEM前7 d內肌注1次維生素B12 1 000 μg，以后每3個周期肌注一次。于用PEM的前日、當日、次日口服地塞米松(湖北中佳藥業有限公司，國藥準字p2020823)4 mg，2次/d；化療前30 min予格拉司瓊(成都恒瑞制藥有限公司，國藥準字p0094060)5 mg預防嘔吐。21 d為1個周期。對照組：PTX(北京怡禾生物工程有限公司，國藥準字p0073943)135 mg/m2，第1天用藥；順鉑25 mg/m2，第1～4天用藥；PTX給藥前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，給藥前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg靜脈滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化療前30 min予格拉司瓊5 mg預防嘔吐。21 d為1個周期。

1.3觀察指標及評定標準評價兩組患者治療效果，并隨訪1年生存率、中位生存期(OS)、無進展生存期(PFS)以及不良反應發生情況。療效標準： 按照RECIST評價標準的實體瘤客觀療效判定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。CR：所有目標病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小大于30%；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達到PD；PD：基線病灶長徑總和增加大于20%或出現新病灶。緩解率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.4統計學處理采用SPSS19.0進行t及χ2檢驗。

2結果

2.1兩組患者近期療效比較觀察組緩解率為52.0%(26/50,CR0例，PR26例，SD14例，PD12例)，對照組為36.0%(18/50，CR0例，PR18例，SD17例，PD19例)，觀察組緩解率明顯高于對照組(χ2=3.597,P<0.05)。

2.2兩組患者1年生存率、OS和PFS比較所有患者均獲得隨訪，隨訪時間>1年，觀察組1年生存率、OS和PFS明顯大于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組患者不良反應發生率及程度比較對照組中性粒細胞減少Ⅰ～Ⅳ級發生率明顯高于觀察組(P<0.05)，兩組惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白下降等不良反應發生率相比，差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1　兩組患者1年生存率、OS和PFS比較

表2　兩組患者不良反應發生率及程度比較〔n(%),n=50〕

3討論

肺腺癌占肺癌的20%～30%，在我國發病率有逐年上升趨勢，肺腺癌是肺癌中預后最差者，長期生存率低。目前，肺腺癌的治療方法主要有外科手術、放化療、免疫療法及分子靶向治療等，靶向治療藥索拉非尼片價格昂貴，能承受起經濟負擔的患者少，部分患者副作用較大，且平均延長患者總生存僅僅2個月左右，性價比很低〔4，5〕。細胞免疫治療雖副作用可能較小〔6〕，但同樣價格昂貴，雖然國內已有少數醫院開展，但效果好的比較少，且因其技術并不成熟，其在國外如美國并沒有被FDA承認〔7〕。

由于難以發現，因此絕大部分患者在發現時已為晚期，失去手術的最佳時機，因此，放射治療是中晚期肺腺癌主要的治療手段〔6〕。以鉑類為基礎聯合第三代化療藥物的兩藥方案仍是目前治療晚期肺腺癌的標準一線方案〔8〕。PEM是新型多靶點葉酸拮抗劑，體外實驗顯示其可通過抑制葉酸代謝途徑中至少三種酶：胸腺嘧啶核苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉移酶(GARFT)，從而達到抗腫瘤的目的〔9，10〕，PEM還可以通過抑制上述靶酶誘導細胞周期同步化于S期從而誘導細胞凋亡〔11，12〕，增強其他化療藥物的抗腫瘤活性。在治療NSCLC的第三代化療藥物中，PEM是第一個具有組織特異性的多靶點抗腫瘤藥物，研究顯示〔13〕，PEM對非鱗癌患者的生存期改善明顯好于鱗癌。本研究表明PEM方案在晚期肺腺癌治療中具有明顯優勢。與上述理論相一致，符合研究預期。

肺是一個耐受性較差的器官，放化療引起的放射性肺炎、食管炎等不良反應嚴重影響患者的生存質量以及治療進度〔14，15〕。本研究發現，PEM治療與PTX治療相比，中性粒細胞減少Ⅰ～Ⅳ級發生率明顯更低，惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白下降等不良反應比例及嚴重程度相當，因此，總體上局部晚期老年肺腺癌患者對PEM治療方案的耐受性更高。

綜上所述，PEM同期RCT治療局部晚期老年肺腺癌具有良好的近期療效，且不良反應程度和發生率均更低，值得進一步在臨床上推廣。

參考文獻4

1Govindan R,Bogart J,Stinchcombe T,etal.Randomized phase Ⅱ study of pemetrexed,carboplatin,and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer:Cancer and Leukemia Group B Trial 30407〔J〕.J Clin Oncol,2011；29(23):3120-5.

2陳傳軍,陳育生,呂亞莉，等.培美曲塞或紫杉醇聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的隨機對照研究〔J〕.實用醫學雜志,2011;27(17):3212-3.

3Brade A,Bezjak A,MacRae R,etal.Phase I trial of radiation with concurrent and consolidation pemetrexed and cisplatin in patients with unresectable stage ⅢA/B Non-Small-Cell Lung Cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011;79(5):1395-401.

4高云,何興平,楊勝利,等.一線培美曲塞聯合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床觀察〔J〕.四川醫學,2011;32(11):1732-4.

5Provencio M,Sánchez A,Garrido P,etal.New molecular targeted therapies integrated with radiation therapy in lung cancer〔J〕.Clin Lung Cancer,2010;11(2):91-7.

6Wagner TD,Yang GY.The role of chemotherapy and radiation in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)〔J〕.Curr Drug Target,2010;11(1):67-73.

7王治寬,胡毅,趙宏,等.晚期肺腺癌胸苷酸合成酶和培美曲塞療效分析〔J〕.南方醫科大學學報,2010;30(5):978-80.

8Xu Y,Ma S,Ji Y,etal.Concomitant chemoradiotherapy using pemetrexed and carboplatin for unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer (NSCLC):preliminary results of a phase Ⅱ study〔J〕.Lung Cancer,2011;72(3):327-32.

9鄭偉,高振華,田欣,等.培美曲塞聯合卡鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.中國老年學雜志,2008;28(5):483-5.

10Paz-Ares L,de Marinis F,Dediu M,etal.Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT):a double-blind,phase 3,randomised controlled trial〔J〕.Lancet Oncol,2012;13(3):247-55.

11張治國,宋仕茂,駱志國,等.培美曲塞治療老年晚期非小細胞肺癌的療效〔J〕.中國老年學雜志,2012;32(13):2845-6.

12應學明,熊建萍,陳俊,等.培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的臨床觀察〔J〕.山東醫藥,2010;50(21):45-6.

13Joerger M,Omlin A,Cerny T,etal.The role of pemetrexed in advanced non small-cell lung cancer:special focus on pharmacology and mechanism of action〔J〕.Curr Drug Targets,2010;11(1):37-47.

14Hallqvist A,Wagenius G,Rylander H,etal.Concurrent cetuximab and radiotherapy after docetaxel-cisplatin induction chemotherapy in stage Ⅲ NSCLC:Satellite-A phase Ⅱ study from the Swedish Lung Cancer Study Group〔J〕.Lung Cancer,2011;71(2):166-72.

15狄杰,周海燕.培美曲塞與多西紫杉醇二線治療肺非鱗癌的臨床比較〔J〕.山東醫藥,2011;51(36):101-2.

〔2014-07-11修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

中圖分類號〔〕R734.2〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)21-6150-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.070