早產兒甲狀腺功能的研究進展

齊薛浩，楊　琳

(1.西安交通大學附屬西安市兒童醫院NICU科，陜西 西安 710003；2.西安交通大學第二附屬醫院兒科，陜西 西安 710004)

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早產兒甲狀腺功能的研究進展

齊薛浩1，楊琳2

(1.西安交通大學附屬西安市兒童醫院NICU科，陜西 西安 710003；2.西安交通大學第二附屬醫院兒科，陜西 西安 710004)

[摘要]該文回顧了甲狀腺不同時期的功能特點，并列舉和分析了可能的病理生理基礎，同時介紹了早產兒甲狀腺相關疾病。關于對早產兒甲狀腺功能的認識，從甲狀腺功能篩查、早產兒疾病診斷及治療3個方面進行了討論，并提出了爭議以及需要解決的實際問題。

[關鍵詞]早產兒；甲狀腺功能；甲狀腺素；甲狀腺素替代治療；低出生體重兒；先天性甲狀腺功能低下

隨著人口增長、女性育齡推遲、輔助生育技術廣泛應用、壓力環境、孕期并發癥等原因造成近年來早產兒發病率持續上升。同時，醫學技術不斷發展，尤其是在早產兒支持方面的提高，我國早產兒存活率逐漸增加，如何在提高存活率的同時，改善其生存質量是新生兒科醫生面臨的問題之一。近年來發現甲狀腺素對神經系統的發育起著重要的作用，較低的甲狀腺素水平與病死率和神經發育不良發生率的升高有相關性[1]。現就近年來對早產兒甲狀腺功能的研究進行匯總分析。

1甲狀腺在不同時期的功能

1.1胎兒時期甲狀腺的形成及功能

胎兒甲狀腺由咽部細胞分化而來，早在妊娠16～17天，就可以發現人的甲狀腺原始細胞[2]。在前腸的原始咽壁底部第1對咽囊間的內胚層下陷，形成囊狀甲狀腺原基，向尾側呈管狀增長形成甲狀腺舌管，由甲狀腺舌管底部的一部分細胞分化出甲狀腺。在妊娠10～12周，人的甲狀腺胚胎組織完全形成，同時可以觀察到小的濾泡結構。妊娠12周就可以在胎兒血清中檢測到甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)，同時可檢測到甲狀腺素(thyroxine，T4)和三碘甲狀腺原氨酸(tri-iodothyroxine，T3)，其中可檢測出的激素大部分是由胎盤轉入的母體激素。盡管在妊娠期間胎盤轉運TH的功能不完善，但從胎盤轉運有限的TH將會保護胎兒大腦神經系統的發育和功能。妊娠期甲狀腺素的水平隨著胎齡逐漸增加。胎兒甲狀腺胚胎學提示：T4、游離T4(FT4)及T3水平與胎齡有關，胎齡越小TH水平越低。具體為：25～26周早產兒FT4為1.4μg/L(0.6～2.2μg/L)，34～36周早產兒為2.8μg/L(1.2～4.4μg/L)，足月兒臍帶血T4及FT4水平為25～27周早產兒的2～3倍。

與此同時，大約妊娠第5周時，在原始甲狀腺組織中就能發現甲狀腺球蛋白(thyroxine globulin，TG)，而TG分泌成熟還需要更長的時間[3]。在胎兒10～11周時，可以發現甲狀腺具有聚碘功能，然而在妊娠36～40周前，不出現高濃度碘化物引起甲狀腺攝碘能力下降的現象(即Wolff-Chaikoff效應)[4]。

促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)在妊娠12周時就可被檢測出，在分娩前6個月里，TSH緩慢升高至6～8mIU/L。在妊娠35周時，胎兒TSH細胞就對促甲狀腺素釋放激素(thyroxine releasing hormone，TRH)有反應。甲狀腺激素的負反饋調節功能則在妊娠中期成熟。

在整個妊娠期間，T4和具有活性的T3濃度均很低，而無活性的反T3(rT3)和T3硫酸鹽的濃度確(卻)很高。這一現象是由下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能不成熟以及脫碘酶系統的調節失調引起的。促進T4向T3轉化的1-碘化鉀腺氨酸脫碘酶(D1)在整個妊娠期間水平均很低。將T4轉變T3的2-脫碘酶(D2)水平，以及將T4轉化為rT3的一種抑制活性的脫碘酶，3-脫碘酶(D3)水平均很高[5]。盡管外周血T3濃度很低，然而在妊娠20～26周期間，T3在胎兒腦組織中水平接近成人水平的60%～80%。目前，在整個妊娠期間胎兒外周血T3濃度低下原因并不知曉，推測其原因可能是避免組織產熱及高代謝狀態致使胎兒生長過快。

1.2分娩過程中甲狀腺的功能

分娩是一個特殊的過程，當胎兒娩出后，臍帶斷開的那一刻起，實現了胎兒向新生兒的轉變。在分娩過程中，新生兒必須迅速由以低活性甲狀腺激素為主的狀態轉變成相對甲狀腺亢進狀態，這是由于下丘腦分泌的TRH及垂體分泌的TSH突然增加引發的。寒冷可以刺激TRH-TSH的增加，然而冷刺激引起的TRH-TSH增加是短暫的，一般維持30分鐘，峰濃度在60～70mIU/L[6]；此后，血清TSH濃度在隨后的3～5天內逐漸降到正常嬰兒水平，而血清游離T4水平在隨后的幾周里一直保持高水平。

Honour等1992年研究指出：在新生羊羔中發現，這種在出生時急性甲狀腺功能改變并不會引起產熱代謝或心血管反應的明顯變化。原因在于已經證實胚胎時期外周甲狀腺素抑制現象干擾了對產后產熱代謝和心血管反應的變化。原因在于已經證實胚胎時期外周甲狀腺素抑制現象干擾了對產后產熱代謝和心血管反應的變化。這些結果表明，甲狀腺激素在其出生時發揮著重要作用，而不是在內分泌方面主動調節以適應出生。相對于足月的新生兒，早產兒的TSH上升緩慢，血漿T3、T4的水平也很低。由于分娩，母親停止向胎兒轉運T4也是造成早產兒低甲狀腺素血癥的原因之一。

1.3早產兒的甲狀腺功能及影響因素

早產兒作為一個特殊的群體，由于在宮內時間短，各臟器功能均未發育成熟，其甲狀腺功能也與足月新生兒有所不同。

足月兒：T4、FT4水平在生后4～6周逐漸下降，到6個月時T4、FT4水平仍稍高于年長兒及成人。TSH水平在生后24小時通常低于20mIU/L，生后4天時則下降至1.3～16mIU/L。早產兒：TSH、T4、FT4及T3水平上升是遲緩的，胎齡大于30～32周的早產兒T4、FT4水平逐漸上升，在生后4～8周達到足月兒水平。TSH水平為0.8～6.9mIU/L。極低出生體重兒(出生體重介于1 000～1 500g)：在出生1天后，T4、FT4水平逐漸下降，到生后1～2周達最低水平(T4為5mg/L，TSH為0～0.8mIU/L)，生后5周時TSH上升至6mIU/L。胎齡越小的早產兒此種相對的低甲狀腺素血癥越嚴重。

Uhrmann等1978年研究發現早產兒存在產后TSH升高緩慢，以及血清T4水平低下現象，這就是通常所說的早產兒低甲狀腺素血癥。與典型的先天性甲狀腺功能低下癥相比，對于一些早產兒，早期篩查TSH水平屬于正常，然而隨后TSH才會緩慢升高。

影響早產兒甲狀腺功能的主要原因由下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節、甲狀腺激素合成功能和甲狀腺激素代謝均不成熟造成，同時還包括可能合并的其他系統性疾病。此外，碘攝入不足或過多也會影響早產兒甲狀腺功能。

早產兒往往存在低甲狀腺素血癥與TSH高峰延遲現象。Uhrmann等1978年研究同時也發現早產兒外周血甲狀腺激素低下，而TSH水平正常。在早產兒中，TSH高峰延遲的發生率高達12%[7]。盡管這種高峰隨時間變化，但是在大多數情況下，其穩定通常需要2至6周的時間。雖然早產兒TSH高峰延遲的原因是復雜的，但是碘缺乏或者過量很可能是早產兒短暫性甲狀腺功能減退的原因。早產兒每日所需的碘攝入量是足月兒的2倍以上，在歐洲進行的研究表明，大多數早產兒都有碘缺乏癥，提示對早產兒補充碘的量是不足的；另一方面，碘過量與早產兒TSH高峰延遲有關[8]。由于鈉/碘協同轉運子在乳腺中表達，過量的碘在哺乳期的母親可直接轉移到新生兒。早產兒的皮膚薄，皮膚容易吸收碘，并且早產兒有更多的機會接觸含碘消毒劑[9]。由于鈉/碘轉運體的下調現象(即碘阻斷的逃逸現象)并不發生在胎兒，直到妊娠晚期才出現，也就是出現在大于35周胎齡的早產兒，所以早產兒甲狀腺功能更容易被過量的碘攝入而損傷。目前已經明確多巴胺可抑制TSH釋放，同時輸血可能影響甲狀腺功能的測試結果。

綜合以上分析，原因可能存在以下方面：第1，由于分娩，臍帶的斷開，母親停止向胎兒轉運T4是造成早產兒低甲狀腺素血癥原因之一；第2，出生后TSH高峰的延遲也會造成早產兒出生后T4水平低下；第3，早產兒的碘存備減少也是其原因之一。除此之外，極低出生體重兒通常會合并多種全身性疾病，同時會應用藥物治療。常用藥物中，如多巴胺，多巴酚丁胺，嗎啡對下丘腦-垂體-甲狀腺軸均會產生影響。因此，TSH水平不能完全代表早產兒甲狀腺功能。

2早產兒甲狀腺的相關疾病

早產兒的甲狀腺功能與足月兒不同，由于甲狀腺功能的異常可引起相關疾病，嚴重者可造成多系統功能異常，甚至留有后遺癥。

2.1早產兒暫時性低甲狀腺素血癥

早產兒暫時性低甲狀腺素血癥(THOP)主要影響胎齡小于30周的早產兒，其特點是外周血甲狀腺激素低下，而TSH水平正常。出生后TSH高峰的延遲是早產兒T4水平低的原因之一；另一個原因是由于早產兒碘儲備減少。與此同時，極低出生體重兒合并的全身性疾病以及所應用的藥物會對下丘腦-垂體-甲狀腺軸產生影響。因此TSH水平不能完全代表早產兒甲狀腺功能，所以完全依據TSH作出診斷是不準確的。

THOP的自行恢復時間和最低值的下限與胎齡相關。這種情況通常會在出生后2～3周恢復，與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的逐步成熟一致。盡管關于明確的診斷參考范圍觀點不一，但是目前報道的THOP患病率為35%～85%[7]。

雖然短暫的低甲狀腺激素血癥與早產兒腦性癱瘓和認知功能障礙的高發率有相關性，但是在目前甲狀腺激素替代治療的相關研究中未發現替代治療有益。Osborn等研究者在2007年進行的系統評價表明，對早產兒預防性甲狀腺激素替代治療并不能降低新生兒死亡率或發病率，以及改善神經發育結果。Uchiyama等[10]在對極低出生體重兒的研究中發現，補充左甲狀腺素鈉(L-T4)(5μg·kg-1·d-1)并不影響體內FT4水平，同時隨訪直至矯正年齡18個月時并未發現有益的影響。

2.2早產兒低三碘甲狀腺原氨酸綜合征

低T3綜合征也稱為正常甲狀腺疾病綜合征，主要表現為T3降低，T4正常或降低，FT4正常或增加，TSH正常；其發病與5'-單脫碘酶(5'-MDI)的功能相關，正常情況下，5'-MDI促使T4向T3轉換，rT3向3,3'-二碘酪氨酸轉換。早產兒發生低T3綜合征時，其體內病理生理過程主要是由于組織中的5'-MDI作用受抑制，可導致T4向T3轉化下降，T3的生成率(PR-T3)下降，rT3清除延遲，而每天rT3的生成率(PR-rT3)正常，使得血rT3升高，同時血TSH及其對TRH的反應一般是正常的，所以推斷甲狀腺素的改變多是由于非甲狀腺疾病引起的繼發性改變，其生理意義在于重癥疾病時，有利于減少患兒能量代謝，防止能量消耗，是機體的一種保護性反應。當原發性疾病好轉或治愈時，甲狀腺功能相關指標均可恢復正常。當這種保護性反應被認為是過度時，可短期應用激素替代治療，但臨床方面缺乏統一意見的相關研究報道。

2.3先天性甲狀腺功能低下癥

先天性甲狀腺功能低下癥也稱持續性甲減，其發生率不存在早產兒和足月新生兒之間的差異；然而，短暫性的甲狀腺功能減退更為普遍。典型患兒經過甲狀腺功能篩查明確診斷，經激素替代治療后，往往預后較好。一般認為如果在2個月內發現，及時治療，終身服藥，智力基本正常；大于10個月發現、治療，智商只能達到正常的80%；大于2歲發現，智力落后不可逆。我國1995年6月頒布的母嬰保健法已將該病列入篩查的疾病之一，多采用出生后2～3天新生兒干血滴紙片檢測TSH濃度作為初篩方法，結果大于20mIU/L時，再檢測血清T4、TSH以確診。由于早產兒存在TSH高峰延遲，因此建議對極低出生體重兒應在生后2～6周重復篩查。然而關于早產兒中先天性甲狀腺功能低下癥患兒的診斷，目前缺乏統一的診斷標準。

3早產兒甲狀腺功能相關研究熱點

3.1早產兒先天性甲狀腺功能低下癥的篩查

對新生兒先天性甲狀腺功能低下癥的常規篩查可能無法檢測TSH高峰延遲的患兒，最近的篩查指南推薦反復在早產兒中進行篩查[11-12]。同時，有研究者也建議對極低出生體重兒應在生后2～6周重復篩查，再次篩查的樣本應在2周齡，或第1次篩查后2周進行采集。然而，重復篩查并未被所有機構采納，問題在于TSH的升高很短暫[13]。對TSH高峰延遲的病因以及篩查的最佳時間還需要進一步研究。

3.2早產兒甲狀腺疾病的診斷

目前，關于THOP、早產兒低T3綜合征、早產兒先天性甲狀腺功能低下癥的診斷國內外尚無統一標準。確定T3和T4正常值可以幫助臨床醫生決定哪些早產兒需要甲狀腺素替代治療，哪些治療是安全的。目前將低T4伴TSH小于20mIU/L作為早產兒THOP定義，但不同研究者應用T4的正常值不同。早產兒甲狀腺素疾病的嚴重程度與胎齡有關，因此應當按照胎齡確立早產兒T3、T4、FT4和游離T3(FT3)的正常值，以方便臨床醫生統一診斷。當然，這有待于臨床的進一步相關研究。

3.3早產兒甲狀腺疾病的治療

早產兒甲狀腺相關疾病中常見暫時性低甲狀腺素血癥、低T3綜合征、先天性甲狀腺功能低下癥，其中，國內對暫時性低甲狀腺素血癥患兒是否需要治療一直存在爭議，2012年，肖珮等對早產兒的胎齡及出生體重進行分層，對照性地進行甲狀腺素補充治療，發現早期給予激素治療暫時性甲狀腺功能低下的早產兒對其生長發育具有明顯益處。國外2005年van Wassenaer等進行的臨床試驗首次表明，對胎齡>29周早產兒均給于甲狀腺素替代治療可能造成神經發育障礙，但對25～28周的早產兒給予替代治療可促進神經發育；Ng等[14]的一項隨機對照試驗顯示，對于<28周的早產兒補充甲狀腺素并不能促進大腦形態學方面的增長，同時在彌散成像指標方面[15]以及在死亡率方面也與對照組無統計學差異。目前關于對低T3綜合征患兒是否需要短期應用激素替代治療缺乏統一意見，2008年，田玉紅等在對低T3綜合征早產兒治療的臨床觀察中發現，早期干預治療可以改善臨床情況，縮短住院時間，促進早期恢復，對遠期神經系統影響缺乏長期研究；2012年，湛潔誼等對低T3綜合征早產兒的研究中發現觀察組(10μg·kg-1·d-1)與對照組的TSH、T3恢復正常所需時間無差別；近10年來一直未見國外相關研究結果。對暫時性低甲狀腺素血癥以及低T3綜合征患兒是否需要甲狀腺素替代治療還需要進一步研究。

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[專業責任編輯：江遜]

[收稿日期]2015-10-14

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(30973224)

[作者簡介]齊薛浩(1981-)，男，主治醫師，在職碩士研究生，主要從事新生兒危重癥的研究。

[通訊作者]楊琳，醫學博士/副教授。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.038

[中圖分類號]R72

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)04-0530-03

Advances in the study of thyroid function in preterm infants

QI Xue-hao1, YANG Lin2

(1.NICU, Xi’An Children’s Hospital Affiliated to Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710003, China;2. Pediatric Department, Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710004, China)

[Abstract]In this paper, the functional characteristics of thyroid in different periods were reviewed, and the possible pathophysiological basis as well as thyroid related disease were listed and analyzed. The discussion included thyroid function screening, diagnosis and treatment of premature infants. In the end, some controversial views and practical problems needing to be solved were put forward.

[Key words]preterm; thyroid function; thyroxine; thyroxine replacement therapy; low birth weight infant; congenital hypothyoidism

【兒童健康研究】